【关键词】 中医药；肿瘤；免疫逃逸；综述
肿瘤的发生、增殖、浸润和转移的过程，就是肿瘤不断逃避机体免疫系统攻击的过程。肿瘤的免疫逃逸机制复杂，牵涉到肿瘤和荷瘤机体两方面的因素，有些机制还不是很明确，尚需进一步探讨。这些机制主要涉及以下几个方面[1]：①肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变，抗原遮盖或封闭。②肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)分子表达下降或缺陷，或处理递呈抗原肽的血小板活化因子(FDG)、人免疫球蛋白(HIG)等缺陷；或肿瘤细胞通过表达非经典的组织相容性抗原(HLA)分子(如HLA-G和HLA-E)向自然杀伤细胞(NK细胞)传递抑制性信号，下调NK细胞的功能，以逃避NK细胞的攻击。③共刺激分子B7/CD28/CTLA-4及其它粘附分子表达下降。④肿瘤细胞可以自分泌或旁分泌一些免疫抑制性细胞因子，如TGF-β、IL-10、PGE2等，削弱免疫系统对肿瘤的排斥效应，或通过诱导产生免疫抑制细胞诱发免疫抑制。⑤肿瘤细胞可释放出可溶性抗原分子，并与抗体结合成复合物，通过抗体的Fc段与淋巴细胞、NK细胞或巨噬细胞的Fc受体结合，从而封闭ADCC效应。⑥肿瘤细胞分泌可溶性活化受体的配体，如NK细胞活化受体NKG2D的配体MICA下调免疫细胞表面活化受体的表达，使免疫效应细胞功能丢失或下降。⑦肿瘤细胞高表达FasL，可通过Fas/FasL途径介导肿瘤特异性T细胞凋亡，另一方面，肿瘤细胞低表达Fas或某些Fas信号传导分子缺陷，可抵抗Fas介导的细胞凋亡。⑧肿瘤抗原诱发免疫耐受。此外，荷瘤机体免疫功能的异常，如树突状细胞DC不能有效提呈抗原，T细胞高表达Fas对FasL诱导的凋亡敏感以及Th1/Th3漂移等也与肿瘤的免疫逃逸相关。这些逃逸的机制可以相互协同影响，同一肿瘤可有几种免疫逃逸方式，不同肿瘤、肿瘤的不同分化阶段，其免疫逃逸的方式亦不相同。
目前，现代医学通过基因转导等技术改变肿瘤的免疫逃逸状态，已经成为肿瘤免疫治疗研究的热点。中医药抗肿瘤的机制研究主要集中在诱导肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤多药耐药和提高机体免疫系统功能等方面，对肿瘤免疫逃逸的影响研究还比较欠缺。现就中医药在肿瘤免疫逃逸方面的相关研究进行阐述。
1 中药对肿瘤细胞Fas/FasL系统的影响
许多研究均已表明，Fas/FasL系统在肿瘤的免疫逃逸过程中起重要作用[2]。一方面肿瘤细胞通过主动表达或分泌功能性的FasL而对Fas阳性的免疫细胞进行杀伤，削弱机体的免疫力；另一方面，由于肿瘤细胞本身只表达少量或不表达Fas，使其可以免受自身或免疫细胞的攻击，因而达到免疫逃逸的目的，此即肿瘤的“Fas反击假说”。
薛氏等[3]研究结果表明，淫羊藿甙(ICA)可明显提高人高转移性肺癌细胞株PG细胞Fas的表达率，同时明显降低FasL的表达，并且在PG细胞与Jurkat T细胞共培养中，降低Jurkat T细胞的凋亡率，提高CD3AK细胞对PG细胞的杀伤活性，提示ICA可能通过影响PG细胞Fas/FasL系统而逆转肿瘤细胞的免疫逃逸。其它的一些研究表明，药物对肿瘤细胞Fas/FasL系统的调控结果不同可能与药物的不同作用机制相关。如杨氏等[4]研究发现，化痰散结方含药血清可上调人肺癌SPC-A1细胞Fas表达，而下调FasL的表达。可以推测，此类药物在上调肿瘤细胞Fas表达，增加其凋亡敏感性外，还可能通过下调肿瘤细胞FasL的表达而降低其“反击能力”；Hsu YL等[5-7]对樟脑和柴胡提取物的研究中发现，两种药物均能分别提高人肝细胞癌细胞和非小细胞性肺癌细胞Fas与FasL的表达。龙氏等[8]在三氧化二砷对非M3的AML及ALL细胞Fas和FasL蛋白影响的研究中亦得到类似结果。同样可以推断，这些药物在上调肿瘤细胞Fas表达增加其对自身或免疫细胞FasL的凋亡敏感性外，其FasL的表达增高有可能会加强肿瘤细胞在荷瘤机体内反击免疫细胞的能力。尽管上述研究只是从药物对Fas/FasL的表达影响与凋亡的相关性方面进行探讨，但从肿瘤Fas/FasL表达与免疫逃逸的关系的角度值得进一步深入。
另外，赵氏等[9]研究表明，扶正抑瘤颗粒可以抑制荷瘤(h32)小鼠T淋巴细胞Fas蛋白表达，增加FasL的表达。肖氏[10]也通过桂枝茯苓丸纠正了荷瘤小鼠T细胞Fas表达的异常，使其恢复正常。这些研究提示，中药也可能下调免疫细胞Fas的表达，从而免于自身或肿瘤细胞FasL触发的凋亡，防止肿瘤细胞免疫逃逸，发挥抗肿瘤作用。
2 中药对肿瘤细胞分泌抑制性细胞因子的影响
肿瘤细胞能够分泌细胞因子TGF-β、IL-10和PGE2等，抑制荷瘤机体的免疫功能，从而逃避免疫攻击[11-13]。除了TGF-β通过调控细胞周期，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡的方式对早期肿瘤有抑制作用外，这些细胞因子主要是通过抑制T细胞、NK细胞、树突状细胞等免疫细胞的增殖活化，阻断免疫活化细胞的信号转导，抑制Th1型细胞因子的产生和活性，促进Th3漂移等机制来实现其免疫抑制功能。另外，PGE2由环氧合酶(COX)转化花生四烯酸而生产。
中药在调控肿瘤细胞因子分泌方面也做了一定研究。杨氏等[14-15]研究发现，黄芪和猪苓多糖均能明显上调肿瘤细胞S180培养上清对ConA诱导的小鼠脾细胞增殖、IL-2产生对小鼠脾细胞的杀伤活性，上调CTLL-2细胞对IL-2的反应性以及小鼠脾细胞表面IL-2Rα的表达，可见黄芪和猪苓多糖可抵消肿瘤上清的免疫抑制作用，下调肿瘤细胞S180合成和/或分泌免疫抑制物。桑氏等[16]发现，复方泽漆散能够抑制Lewis肺癌肿瘤细胞生长，稳定病灶，下调TGF-β1的表达，提示复方泽漆散对小鼠Lewis肺癌具有明显疗效，其作用机理与降低TGF-β1的表达有关。此外，发现枸杞多糖[17]和三氧化二砷[18]也可下调肿瘤TGF-β的水平。
在中药调控肿瘤细胞分泌PGE2的研究中，蔡氏等[19]以结肠癌细胞系HT-29为研究对象，培养后加入不同浓度的黄连素，用放免法观察黄连素对PGE2的抑制作用，结果黄连素在浓度大于1.0 μmol/L时对PGE2有抑制作用，与时间和浓度正相关。苦参碱[20]也可抑制大肠癌HT-29细胞COX-2 mRNA蛋白表达及PGE2合成水平。
3 中药对荷瘤机体Th1/Th3漂移的影响
根据细胞因子分泌模式，CD4＋T细胞可分为Th1和Th3亚群，Th1细胞主要分泌IL-2、IL-12、干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-β等细胞因子，介导细胞免疫 ，细胞毒性T细胞和巨噬细胞活化以及迟发型超敏反应等；Th3主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等细胞因子，介导体液免疫，B细胞和嗜酸性粒细胞活化以及IgE的生成等。Th1和Th3亚群，二者相互之间有拮抗作用，它们之间的不平衡会导致某类细胞的过度增殖，从而产生免疫功能紊乱。
现已发现，非小细胞肺癌、直肠癌、卵巢癌等多种荷瘤机体内Th3型细胞因子占优势，且其漂移与肿瘤的恶性程度呈正相关。季氏等[21]采用RT-PCR和ELISA法检测发现，牛膝多糖能在转录水平和翻译水平促进Th1类细胞因子IFN-γ的分泌，而抑制Th3类细胞因子IL-4的分泌(呈现时间和剂量依赖性)，能初步纠正肺癌患者Th1和Th3细胞因子的失衡。赤芍总苷[22]也能提高荷瘤鼠IL-2、TNF-α的分泌，维持Th1的优势状态；人参皂苷Rg3[23]能使肿瘤放疗患者外周血Th1/Th3向免疫增强的方向漂移。在复方研究中，蒋氏等[24]研究发现，“参阳”方可显著增加舌鳞癌SD大鼠血清Th1型细胞因子TNF-α和IL-2的含量，对血清中IFN-γ的含量也有一定的增加作用，同时能显著降低Th3型细胞因子IL-4和IL-10的表达。而益气散结泄水复方(人参、生黄芪、椒目、桑白皮等)配伍温热药(白术、桂枝、附子、干姜)较单用该复方更能延长癌性胸水模型小鼠的生存期，提高胸水中IL-2、IFN-γ含量，而单用温热药未见此效果[25]。
荷瘤机体内细胞因子的分泌和调控是一个非常复杂的机制，除考虑机体本身的免疫状态外，肿瘤细胞分泌的细胞因子对机体的免疫状态也有明显的影响，肿瘤细胞分泌的TGF-β、IL-10等均可以引起荷瘤机体局部或全身Th1/Th3的漂移。在抑制肿瘤分泌抑制性因子的同时，增加其分泌Th1型细胞因子也是改善肿瘤局部微环境免疫抑制状态的有效途径。有研究表明，黄芪能下调肿瘤细胞Th3型细胞因子而诱生Th1型细胞因子[26-27]。王氏等[28]也发现，益气平悬饮能促进小鼠Lewis肺癌组织细胞中IL-2 mRNA的表达，抑制TGF-β1 mRNA的表达。
4 结语
肿瘤本身就是一个多因素多基因的疾病。肿瘤能在人体内发生并持续发展，是由于肿瘤细胞在长期的形成过程中，形成了多重免疫逃逸机制，躲避了免疫系统的监视。这些逃逸机制涉及了肿瘤细胞免疫过程中肿瘤抗原表达，抗原识别加工和提呈，T细胞增殖活化和分化以及免疫效应的产生这一系列环节。预防根治肿瘤，就必须对肿瘤本身和机体免疫系统从各个水平、各个环节、多个靶点同时调整。而西药为单一化合物，有特定的作用靶点和专一的作用方式，对抗是其主要作用机理，其作用靶点单一；而肿瘤疫苗等生物疗法也是通过单靶点作用来激活多环节、多靶点受抑的免疫系统，其应用前景也很难预知。传统中药与西药的作用模式不同，有多种天然有效成分的单味中药和经过君、臣、佐、使配伍的复方都是活性物质群，可同时作用于多个靶点，呈现多效性。既然多环节逃离免疫系统的监视是肿瘤发生的根源，在整体观指导下运用多靶点多效应的中药或复方来防治肿瘤就有显而易见的优势。
然而，中药抗肿瘤主要还是集中在诱导凋亡、调节机体免疫机能等方面，中药调控肿瘤免疫逃逸的研究还非常有限。已有研究基本上只涉及相关分子的表达，未能深入到基因水平和信号转导等具体机制。此外，目前的研究方法多把单味中药、复方或组分作为一个化学药物进行研究，未能突出中医药理论指导下中药的作用特点。
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