作者：柳威 蔡晓月 王子旭 田维 王威
【摘要】 过氧化物酶体增殖物激活受体是激活配体转录因子，它属于核受体超家族。三个PPAR亚型已被克隆:PPAR-α，PPAR-β/δ和PPAR-γ。最近的研究显示，PPAR-α和PPAR-γ能够调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统。PPAR主要通过调节转录RAAS中的肾素、血管紧张素、血管紧张素受体和醛固酮来实现对血压的调节。在高血压的治疗中，阻断RAAS是重要的治疗措施。本文介绍了目前PPAR在RAAS中的转录控制作用，以及PPAR激动剂在治疗由RAAS诱导的高血压中的应用。
【关键词】 高血压 过氧化物酶体增殖物激活受体 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）属于核受体家族。PPAR包含PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ3个亚型。其中，PPAR-α存在于肝、肾、小肠、心脏和骨骼肌，主要调节脂质代谢。PPAR-β存在于大脑、脂肪组织和皮肤[1]，主要调节脂肪酸的氧化，从而降低血脂和改善肥胖[2]。PPAR-γ主要存在于脂肪组织，调节脂肪细胞分化与促进脂质和能量储存[3]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）内部存在一种蛋白水解级联反应，是调节血压的一个重要系统。目前对RAAS的认识如下：(1)RAAS经典代谢途径：肾素是一种水解蛋白酶，由肾脏入球小动脉的球旁细胞合成，它直接作用于肝脏所分泌的血管紧张素原，使血管紧张素原转变成血管紧张素Ⅰ。血管紧张素Ⅰ在正常血浆浓度下无生理活性，经过肺、肾等脏器时，在血管紧张素转换酶的作用下，形成血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ可经酶作用，转化为血管紧张素Ⅲ。血管紧张素Ⅱ具有很高的生物活性，有强烈的收缩血管作用，而且可通过刺激肾上腺皮质球状带，促使醛固酮分泌，潴留水钠，刺激交感神经节增加去甲肾上腺素分泌，增加交感神经递质和提高特异性受体的活性等，使血压升高。它还可反馈性地抑制肾脏分泌肾素和刺激肾脏分泌前列腺素，使血压保持在正常水平。(2) 局部组织性RAAS作用：目前已发现几乎所有组织细胞如心脏、血管、脑、肾脏、肺脏、肝脏、肾上腺、卵巢、睾丸和脂肪等均具备上述RAAS中的各种成分，在细胞中通过自分泌、旁分泌和胞分泌各自在其组织细胞发挥作用。对RAAS的各个环节进行阻断，抑制蛋白水解级联反应，是治疗高血压的重要策略。目前，PPAR-α、PPAR-γ已被证实能够调节RAAS，在高血压的治疗中具有很好的发展前景[4]。本文就最近几年PPAR对RAAS的调节作用以及PPAR激动剂在治疗高血压中的应用做一简单综述。
一、PPARs和肾素
一些动物实验已经证实了PPAR-α调控肾素的表达。通过转基因使肝脏的PPAR-α恢复表达，就会出现血浆肾素活性增加、血压上升、交感神经活性增强、肾脏钠潴留。用PPAR-α缺乏的Tsukuba高血压大鼠（Tsukuba hypertensive mice， THM）实验，就能证明这一点[5]。PPAR-α不足的THM的血浆肾素浓度降低，进而减少高血压和心肌肥大的发病率[6]。Karen M. Tordjman认为PPAR-α的缺乏与高血压发生机制中的肾素很有关系。实验已证实，THM/PPARKO大鼠的肾素降低了一半[5]。此外，PPAR-α调节肾素基因转录的潜在作用也已经被证实[7、8]。但是目前，PPAR-α对肾素的调节机制还不十分清楚。
PPAR-γ能够降低动物模型血压，在人类的研究中也取得了相同的效果。PPAR-γ可作用在肾素的Pal3序列。PPAR-γ激动剂能刺激肾素基因在球旁细胞的表达，而球旁细胞是分泌肾素的主要部位[9]。PPAR-γ通过与PPAR密切相关的反应元件即PPRE来调节鼠的肾素基因表达。敲除PPAR-γ会刺激PPRE的转录。PPAR-γ的不足会刺激老鼠肾素的表达上调。因此在球旁细胞，PPAR-γ似乎是一种很有关系的转录因子，能够控制肾素基因的表达[10]。Todorov等人认为PPAR-γ刺激肾素的表达。从药理学角度，PPAR-γ激动剂刺激肾素基因表达是在Calu-6细胞[9]。在一个小范围的研究中，PPAR-γ激动剂匹格列酮已经被证实能降低人的血浆肾素水平[11]。虽然PPAR-γ调控肾素基因转录已经被证实，但是PPAR-γ配体介导的肾素表达潜在的治疗效益还有待进一步评估。
二、PPARs和血管紧张素原(AGT)
PPAR-α对血管紧张素原的转录有积极的调节作用。血管紧张素原的启动子能被PPAR-α/RXR 异二聚体激活。PPAR-α配体苯扎贝特也能在HeLa细胞激活血管紧张素原启动子[12]。Ricote M进一步研究证明PPAR-α/RXR能增强血管紧张素原启动子的活性，可以导致高血压的发生[13]。在一些高血压实验模型中使用PPAR-α配体能够取得较好的结果。还有一些公布的研究表明，PPAR-α的激活对啮齿动物的由血管紧张素II诱导的高血压有很好的治疗作用[5]。
Tordjman等用THM做实验，来评价PPAR-α在血管紧张素II诱导的高血压和动脉粥样硬化中的作用。实验结果表明PPAR-α缺乏与降低血压，减少动脉粥样硬化有直接的关系。Tordjman等人还认为PPAR-α配体结合血管紧张素原启动子在肝外组织有极其重要的意义 [14]。
PPAR-γ基因反义形式的转基因大鼠品系已经被克隆出来[15]。常用的突变基因相当于人类基因的P467L，P467L突变会造成严重的胰岛素抵抗和高血压。这些转基因的大鼠体内血管紧张素和血管紧张素1型受体(AT1R)增加。对这些鼠的进一步研究揭示了血管紧张素在皮下脂肪组织表达增加，提示PPAR-γ有可能是通过调节血管紧张素在脂肪组织的表达，对RAAS进行影响，来实现对血压的调节和控制[16]。
PPAR-γ激动剂能增加胰岛素敏感性和改善血管紧张素II诱导的血管重建。PPAR-γ激动剂罗格列酮对在升主动脉、肠系膜动脉的血管紧张素II信号的调节作用得到了评价。注入血管紧张素II的老鼠血压明显升高，经罗格列酮治疗后血压下降。血管紧张素II能显著提高血管紧张素II 1型受体基因在肠系膜动脉的表达，而罗格列酮能抑制这种趋势。血管紧张素II能增加Akt蛋白激酶的活性。经过罗格列酮的治疗，Akt蛋白激酶在血管床能恢复到基础水平。PPAR-γ激动剂罗格列酮能减弱血管紧张素II诱导的血压升高[17]。
PPAR-γ激动剂匹格列酮能改变血管紧张素II 1型受体在心肌细胞的表达，也能增强 MMP- 1的活性。血管紧张素II能促进ROS在细胞内的产生，而匹格列酮能减弱这一刺激作用。血管紧张素Ⅱ能激活氧化还原敏感的转录因子NF–KB，匹格列酮预处理能阻止血管紧张素Ⅱ的这种影响[18]。
另一项研究也显示，注入血管紧张素II的大鼠用PPAR-γ激动剂罗格列酮和匹格列酮治疗，不利影响会明显降低[19]。然而，近年来罗格列酮对心肌评价结果和糖尿病的血糖调节(RECORD)试验已经确认了罗格列酮会增加心力衰竭的风险[22]。
Diep QN等人的研究也表明噻唑烷二酮类可以阻止注入血管紧张素II的大鼠的血压升高[19]。噻唑烷二酮类可以激活PPAR-γ，使得在血管平滑肌细胞的血管紧张素II 1型受体基因表达下调[20]。综上所述，PPAR-γ对血管紧张素II的活性有重要的调节作用。
三、PPARs和血管紧张素受体
血管紧张素受体是RAAS中的重要组成部分，主要的血管紧张素受体有两型，血管紧张素II 1型受体(AT1R)和血管紧张素II 2型受体(AT2R)。激活AT1R会使血管收缩，增加心输出量，促使醛固酮释放和钠的重吸收。除了这些次要的影响，AT1R主要调节血管紧张素II的释放，会导致水和盐的重吸收，并且增强交感神经活性，使血压升高。AT2R的作用与AT1R相反，可促进细胞的凋亡，抑制细胞增殖。AT2R抑制血管紧张素II的活性，调节血管舒张[30]。所以，AT2R可以拮抗AT1R的升压作用[31]。
PPARs可以影响AT1R的升压作用。Sugawara等人[20]的研究显示在大鼠血管平滑肌细胞PPAR-γ激动剂能降低AT1R的表达，从而抑制AT1R诱导的细胞增殖。进一步推断通过抑制AT1R的表达PPAR-γ激动剂可能抑制血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞增殖和肥大。在临床，PPAR-γ受体激动剂也就是AT1R的阻滞剂可能比非AT1R阻滞剂更具有一些优越性，因为这些拮抗剂可以减少AT1R的表达水平[21]。
血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)的降压作用就是基于对AT1R的阻断，使血管紧张素II转化为AT2R，促进一氧化氮的释放[24]。ARB类降压药替米沙坦和厄贝沙坦就是PPAR的选择性激活受体调节剂(SPPARMs)[13]。所以，替米沙坦和厄贝沙坦实际上是部分PPAR-γ受体激动剂[23]。替米沙坦主要激活PPAR-γ信号，改变ADMA的分解代谢（ADMA是一种重要的心血管病风险因子）[25]。Gonzalez等人[30]的研究显示AT2R能调控血压和血管重塑。在大脑中，AT2R过度表达能降低夜间血压、减少去甲肾上腺素的分泌和部分地抑制交感神经的活性[31]。Diep等人[19]研究表明，PPAR-γ激动剂能增加AT2R在蛋白水平的表达能力。Molavi等人也证明了PPAR-γ激动剂罗格列酮能显著增加心肌AT2 mRNA和蛋白质的表达。经过罗格列酮治疗，AT1R mRNA表达也会减少[32]。
四、PPARs激动剂减少醛固酮的水平
醛固酮的作用主要是促进肾小管上皮细胞水钠重吸收，导致全身的血容量增加，接着就会导致血压升高[26]。高水平的醛固酮会导致高血压、微血管损伤和心脏肥厚[24]。
PPAR -α激动剂非诺贝特可以抑制醛固酮介导的细胞基质金属蛋白酶活性和细胞外信号调节激酶磷酸化的增加。Nathan等[27]的研究表明，非诺贝特显著抑制醛固酮引起的左室舒张末期和收缩末期的容量增大。非诺贝特也减少醛固酮引起的左心室肥厚，改善左室短轴缩短百分之。非诺贝特改善醛固酮引起的左心室肥厚，降低血压和细胞外基质纤维化。
血管紧张素II是促使醛固酮分泌的主要始动因子。因此AT1R阻滞剂可以减少醛固酮分泌，降低血浆醛固酮水平[28]。最近的研究表明，PPAR-γ激动剂替米沙坦可以通过激活PPAR-γ来降低血管紧张素转化酶活性，这比非PPAR-γ激动剂的ARB类降压药在减少醛固酮水平方面更有成效[13]。Blasi等人[29]的研究也表明，PPAR-γ激动剂如罗格列酮和PD168能很明显地降低高血压大鼠的血压，增加醛固酮从尿排泄。这些都表明PPAR-γ可以降低醛固酮的水平。
五、展望
PPARs作为一种很好的受体，已经被广泛的用在生理方面的研究，如脂肪酸，脂质，和糖的代谢，还用在其他方面的研究，如炎症、细胞增生和血管重塑。这些也都是引起心血管疾病的重要原因，对PPARs展开研究或许提供了一种新颖的和有潜力的治疗方法。一些PPARs激动剂已进入临床，显示出很好的疗效和安全性。RAAS在心血管系统中是一个重要的调节系统，对于高血压显得更加重要，所以关于PPARs对RAAS的影响作用的研究很有必要，也有重要的意义。一些实验研究从分子生物学角度探讨了PPARs对RAAS的作用机制。随着研究的深入，相信PPARs会在临床高血压的治疗中发挥越来越重要的作用。
参 考 文 献
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