【摘要】 目的： 观察国产和进口6%羟乙基淀粉130/0.4行术前急性高血容量血液稀释（AHH）后机体凝血功能和血小板功能的变化，验证国产胶体有效性及安全性。方法：选择20例全麻胃肠外科手术病人，美国麻醉医师协会分级（ASA）Ⅰ～Ⅱ级，体重40～80kg，失血量在400～1000ml，无贫血、凝血障碍及严重心肝肾功能不全患者。随机分为A组进口6%羟乙基淀粉130/0.4组和B组国产6%羟乙基淀粉130/0.4组，术前30min 输晶体液10ml/kg，插管后予国产或进口注射液10ml/kg， 2h内输注完毕，结束后15min观察凝血酶原时间（PT），部分凝血酶原时间（APTT），Sonoclot 凝血及血小板功能分析仪测凝血形成时间(ACT) 、凝血速率(Clot Rate) 、快速血小板功能(qPF)和血小板功能(PF)。结果：两组输注前后，除B组国产CR值及PT值有在正常值范围内的明显差异，其它观察指标的差异均没有统计学意义（P&>0.05）。结论：国产6%羟乙基淀粉130/0.4按10ml/kg的剂量进行AHH不会影响血小板功能和凝血功能，与进口万汶有相似的临床安全性。
【关键词】 sonoclot分析仪； 6%羟乙基淀粉130/0.4； 凝血功能
羟乙基淀粉溶液( hydroxyethyl starch， HES)因能迅速恢复循环血容量，减轻组织水肿并改善组织和器官的氧供，减少异体输血的不良反应，已广泛使用于临床病人液体治疗。特别是HES 130 /0. 4因其中分子低取代级对机体凝血功能影响较小，临床使用尤为广泛。但目前使用的多为国外进口，价格昂贵，国产羟乙基淀粉130/0.4以其价格优势，已在国内逐步推广使用。本研究以进口羟乙基淀粉130/0.4为对照，采用Sonoclot 凝血及血小板功能分析仪结合凝血功能的传统指标，观察国产羟乙基淀粉溶液行急性高容量血液稀释(Acute hypervolemic hemodilution ，AHH)后机体凝血功能和血小板功能的变化，旨在为临床选择合理的血浆代用品和减少凝血方面的不良反应提供参考。
1 对象与方法
1.1 病例选择
20例全麻下胃肠道手术的患者， 随机均分为进口羟乙基淀粉130 /0. 4（A组，Fresenius Kabi，德国; 万汶 )和国产羟乙基淀粉130 /0. 4（B组，南京正大天晴，天晴宁)。患者年龄40～65岁，体重40～80kg，BMI 22～30， ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，预计手术时间2～4h，失血量在400～1000ml 。术前红细胞压积Hct&<30%，Hb&<100g/l，有心肝肾功能不全，凝血功能异常，液体负荷过重，严重高钠或高氯血症及术前2周使用过抗凝治疗者除外。
1.2 麻醉方法
患者入手术室前肌注阿托品0.5mg，鲁米那0.1mg，入室后行颈内静脉和桡动脉穿刺，予丙泊酚1～2mg/kg，罗库溴胺0.6 mg/kg ，芬太尼2～3ug/kg麻醉诱导，吸入七氟醚0.65～1.2MAC，间断给与肌松药罗库溴胺0.1～0.2mg/kg维持。维持血压±30%。
1.3 血液稀释的实施
术前30min 输晶体液10ml/kg，插管后予国产或进口6%羟乙基淀粉130/0.4注射液10ml/kg， 2h内输注完毕，结束后15min观察相关指标。
1.4 监测指标
从颈内静脉抽取扩容前即刻及扩容2h后15min的血样，进行凝血酶原时间PT，部分凝血酶原时间APTT的检测，应用美国Sienco公司的Sonoclot 凝血及血小板功能分析仪测凝血形成时间(ACT) 、凝血速率(Clot Rate) 、快速血小板功能(qPF)和血小板功能(PF)。
1.5 数据统计
应用SPSS 统计软件。计量资料以均数±标准差(±s) 表示 ，组内比较采用单因素方差分析，组间比较采用t 检验，计数资料采用χ2 检验， P&<0.05 有统计学意义。
2 结果
Sonoclot仪检测的各项指标中（表1），A组进口羟乙基淀粉溶液扩容前后，虽然ACT，CR稍降低，qPF及 PF值轻微增高，但各项指标没有明显差异(P&>0.05)，CR较扩容前降低8%；B组国产羟乙基淀粉溶液扩容后， ACT值较扩容前稍降低了10.7%，qPF 和PF稍增高，但都在正常范围内(P&>0.05) ，CR值较扩容前明显降低21%，差异显著(P&<0.05)，且与A组扩容后相比，组间差异有统计学意义(P&<0.05)。
常规凝血指标的检测结果显示（表2），两组PT，APTT扩容后均较扩容前有延长趋势，B组PT扩容后较扩容前明显延长22%，且与A组相比组间差异明显 (P&<0.05)，但PT仍在正常范围内。其余各项指标差异无统计学意义。本研究实施过程中均未发现创面严重渗血，难以止血的情况，也未有明显过敏反应发生。
表1 两组患者血液稀释前后Sonoclot仪检测指标的变化（略）
注: 与同组扩容前相比， *P&<0.05；与A组扩容后相比， # P&< 0.05。
表2 两组患者血液稀释前常规凝血指标的变化（略）
注：与同组扩容前相比，* P&<0.05；与A组扩容后相比，# P&<0.05 。
3 讨论
从20世纪70年代起，以羟乙基淀粉作为容量替代和血液稀释的血浆代用品开始在临床上大量使用。由美国费森尤斯卡比公司研发的第三代羟乙基淀粉制剂6 %羟乙基淀粉(6%HES130/ 0.4，万汶)因其良好的扩容效果和对凝血功能影响小，是主要使用的胶体之一，但价格昂贵。本研究使用的天晴宁，为国产6 %羟乙基淀粉130/ 0.4，其容量扩充效应为本品输注体积的100%，可稳定维持4～6h，推荐使用于轻度血液稀释的容量治疗，但它对凝血功能和血小板功能的影响临床研究较少。
常规的APTT， PT检测在形成纤维蛋白单体即告结束。PT 反映血浆中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ水平和外源性凝血系统是否有障碍，正常值为11～17s; APTT反映内源性凝血系统的指标，与血浆凝血因子Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ水平有关，正常值为28～43.5s。
郭晓丽［1］等认为术前以20 ml/ kg 的容量进行高容量血液稀释是安全的。也有报道称，6%羟乙基淀粉10～15ml/kg的量对凝血功能的影响在正常范围内。低分子量、低取代级的6%羟乙基淀粉在体内存留时间短，用量只要不超过1000ml/24h，对凝血纤溶系统没有影响［2，3］。魏福泉［4］通过研究急性高容性血液稀释对凝血功能及心功能的影响后发现，在适当扩张血管的情况下，一定范围内的静脉滴注6%羟乙基淀粉1000 ml以内的AHH 是安全可行的，对机体凝血功能和心功能无明显影响。但这些结果都是针对进口万汶的研究。本研究结果表明，按10ml/kg的容量 (即400～800ml)输注两组液体后，A组万汶升高幅度较小，分别为4.9%和3.6%，与已有结果相一致；B组国产液体的PT，APTT升高较明显，分别为21.7%和10.9%，但都在正常值范围内，凝血功能没有明显干扰，术中无异常出血或止血困难。说明国产液体与进口万汶这这一用量范围内有着相似的优势。APTT， PT的升高可能与凝血因子的稀释有关，但缺乏影响血小板功能的证据。
Sonoclot凝血和血小板功能分析仪是一种极敏感的检测系统，可分析凝血级联反应的全过程， 探知纤维蛋白形成、纤维蛋白单体聚合、血小板的相互作用、血凝块回缩和溶解，提供有关凝血因子活性、血小板功能以及纤维蛋白浓度等资料，尤其在诊断血小板功能和凝血因子缺乏方面的表现明显优于常规检验［5］。检测指标AC主要与凝血因子有关，正常值在85～145s。CR指凝结速率，与纤维蛋白原水平有关，正常值为15～45mm/min。 PF反映血小板功能，正常值在1～2［6］。
研究中，A组输注进口万汶后，CR值轻度下降8%，QF稍升高6.1%，各项数据均无明显变化，与国内外研究结果一致［7］。 B组国产组ACT降低10.7%及QF升高2.3%均没有统计学意义，仅CR值在正常范围内明显降低20.5%，且与A组扩容后相比组间差异明显，CR的明显下降与稀释导致的纤维蛋白原即凝血因子Ⅱ的水平下降有关，本研究中其明显变化与PT的明显变化是一致的。此外，两组扩容前后血小板功能均未受到明显影响，这与Gandhi［8］的研究结果一致，他发现， 130 /0. 4的相对分子量和取代级较低，对Ⅷ/VWF复合物和血小板膜表面Ⅱb /Ⅲa表达影响极小，故对血小板黏附聚集无明显影响。但也有学者认为，6%羟乙基淀粉用于扩容时会不同程度地损害血小板功能。Scharbert等［9］发现HES分子量越大、取代级越高、剂量越大、对血小板功能损伤可能性越大。其机制包括Ⅷ/vonWillebrand减少(可能是它和Ⅷ/vonWillebrand结合并加速了后者的清除)、纤维蛋白原水平下降、凝血酶产生下降、血小板表面纤维蛋白原受体即膜糖蛋白 (Ⅱb /Ⅲa)减少和Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、 Ⅶ、 Ⅷ、 Ⅹ及Ⅻ因子的活性下降。这一结论的差异可能与输注剂量和输注速度有关。
研究结果还发现，国产6%羟乙基淀粉进行AHH后，各项凝血功能检测指标变化幅度较进口组稍明显，但尚在正常值范围内，这与临床未发现异常出血和止血困难的现象一致。因此，适度的稀释是保证良好扩容效果和最低影响凝血功能的关键，按10ml/kg的剂量使用国产液体不影响血小板功能和凝血功能，与进口万汶有着相似的临床安全性。但长期或超过此剂量使用的不良反应还需进一步研究，对于既往有贫血，凝血功能障碍或止血困难的患者，仍需谨慎使用。
参考文献
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