【摘要】 目的： 探讨吸烟与食管癌的关系。 方法： 运用Meta分析技术进行综合定量分析，并按研究设计类型、性别等分层进行合并分析。结果： 纳入合并分析的25篇文献，其中队列研究2篇，随访人群累计31366例，病例1104例；23篇病例对照研究累计病例6466例，对照7540例。Meta分析吸烟与食管癌合并OR值及95% CI为1.81（1.47～2.24）；男女吸烟与食管癌合并OR值及95% CI分别为2.00（1.58～2.53），2.24（1.19～4.24）。结论： 吸烟是食管癌发病的危险因素之一，男性、女性吸烟与食管癌发病都有统计学关联，每日吸烟量、吸烟年数与食管癌发病呈剂量反应关系。
【关键词】 吸烟； 食管癌； Meta分析
食管癌是一种常见的恶性消化道肿瘤，严重危害人类的健康。在我国，食管癌的发病率和死亡率都位于世界的首位，其死亡率仅次于肺癌、胃癌和肝癌，居第4位。值得重视的问题是，食管癌死亡率高，病因复杂，其高发和聚集引起众多学者对其病因的关注，但至今病因尚未完全阐明。目前国外学者大都认为吸烟是引起食管癌的主要危险因素，但国内对此看法不一［1］。吸烟致癌的机理与香烟烟雾和焦油中的多种致癌物有关，如多环芳烃、苯并芘、亚硝基化合物、环氧化物、钋、尼古丁等，这些物质能直接作用于细胞蛋白质、核酸等成分，造成细胞损伤，引发癌变［2］。本研究拟采用Meta分析方法对国内1993～2008年公开发表的25篇［3～27］有关吸烟与食管癌关系的研究文献进行综合的定量分析，计算其合并RR或OR，旨在探讨吸烟与食管癌的关系，为食管癌的预防和控制提供理论依据。
1 材料与方法
1.1 数据来源
联合计算机检索（中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和外文生物医学数字期刊）和文献追溯的方法收集国内学者在19932008年公开发表的关于吸烟与食管癌关联的文献。
1.2 文献纳入标准
① 1993～2008年国内学者公开发表的独立的分析性流行病学研究；②所有病例经病理学确诊，且皆为新发病例；③病例对照研究中，病例组与对照组成组或个体匹配，且两组至少在性别年龄分布上均衡可比；④病例对照研究提供或可以推算的统计指标OR及95% CI，队列研究提供RR或HR及95% CI；⑤文献汇总的结果可以用相应的统计指标表达；⑥吸烟标准为每天吸一支烟，连续吸半年以上，病例年龄、性别均不限，若有吸烟史，但现在已经戒烟者，也定义为烟草暴露，纳入病例组；⑦多项研究若来自同一研究人群，则以最新报道为准。
1.3 质量控制
①对收集的文献资料进行质量评价，主要对文献的研究设计，包括研究对象、处理因素、效应指标是否明确合理，统计分析方法是否正确进行评价；②对重复报告、质量较差、报道信息太少及统计指标不符合要求等无法利用的文献予以剔除。
1.4 统计方法
按Meta分析的要求整理数据，应用Rev Man 5.0对数据进行统计分析。统计分析包括效应指标RR，OR值及其95% CI以及各研究的异质性检验结果。根据异质性检验结果确定相应的统计分析方法：若不存在异质性（P＞0.05），选用固定效应模型；若各研究结果存在异质性，则采用随机效应模型对数据进行合并。计算按研究类型、按性别和按对照来源等分层后合并的OR及其95% CI，并通过计算其失安全系数和敏感性分析来评价研究所得结论的稳定性。
2 结果
2.1 文献的基本情况
通过中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和外文生物医学数字期刊分别检索相关文章157篇、122篇和63篇，剔除317篇由于非分析性流行病学研究、无对吸烟进行分析、吸烟组的病例数和对照数不知、病例组包括死亡病例、同一人群的重复研究及报道、重复文献、样本量太小（＜30）等原因。最终进入研究的25篇［3～27］有关吸烟与食管癌关系的研究文献累积病例25189例，对照组20183例。其中2篇队列研究［8，21］随访人群累计31366例，病例1104例；23篇病例对照研究［1～7，9～20，22～27］累计病例6466例，对照7540例（表1）。
表1 文献纳入基本情况（略）
注：* 本篇文献包含两个地区实施的病例对照研究。
2.2 Meta分析结果
所有分析性研究异质性检验结果χ2值为249.73，P＜0.00001，说明结果存在异质性，应采用随机效应模型合并。合并的OR值及95% CI为1.81（1.47～2.24），差异有统计学意义，可以认为吸烟是食管癌的危险因素。Rev Man5.0软件分析结果见表2。
敏感性分析：剔除早期发表的文献(1993～1999)，异质性检验结果χ2值为217.40，P＜0.00001，采用随机效应模型合并。合并的OR值及95%CI为1.95（1.54～2.46）。剔除样本量最大的文献［21］，结果显示，其合并的OR值及95%CI为1.79（1.44～2.23），结果有统计学意义；剔除样本量最小的文献［26］，结果显示，其合并的OR值及95%CI为为1.80（1.45～2.23）。由此可以看出，敏感性分析合并的OR值及其95%CI可信区间与上述结果基本一致，说明不存在样本大小所带来的偏倚。
2.3 按研究设计类型分层
异质性检验结果χ2值分别为6.5（P =0.01），236.01（P＜0.00001），提示结果均存在异质性，应采用随机效应模型合并。合并的RR，OR值及95%CI分别为1.69（0.92～3.07），1.82（1.43～2.32），队列研究差异无统计学意义，病例对照研究差异有统计学意义。
敏感性分析：病例对照研究中，除文献［3，19，26］ OR值小于0，其他文献的的OR均大于1（1.23～7.80）。其中文献［4，7，20］的OR值分别为5.00、6.58、7.80，与其他文献的OR值（1.23～3.26）差别较大，这可能与定义吸烟组的吸烟指数相对较大有关。剔除病例对照研究中文献［4，7，20］前后的χ2值分别为236.01和56.11，OR值及95%CI分别为1.82（1.43～2.32），1.49（1.29～1.70）。由此可见，剔除文献前后结果接近，所以本研究仍将文献［4，7，20］纳入研究。
2.4 按性别分层
2.4.1 男性吸烟与食管癌的关系 9个分析性研究［8，9，11～16，21］观察男性病例20660例，对照14821例，异质性检验结果χ2值为25.13（P=0.001），提示结果存在异质性，采用随机效应模型合并。合并的OR值及95%CI为2.00（1.58～2.53），结果有统计学意义。队列研究［8，21］和病例对照研究［9，11～16］异质性检验结果χ2值分别6.04（P=0.01），1.58（P=0.95），合并的OR值及95%CI分别为1.70（0.95～3.06），2.19（1.85～2.60），病例对照研究结果有统计学意义，但队列研究无统计学意义。
2.4.2 女性吸烟与食管癌的关系 3个分析性研究［9，12，15］随访女性病例656例，对照656例，异质性检验结果χ2值为6.82（P=0.03），提示结果存在异质性，采用随机效应模型合并。合并的OR值及95%CI为2.24（1.19～4.24），结果有统计学意义。说明女性吸烟也可增加患食管癌的危险。
敏感性分析：剔除文献［9］后，其异质性检验结果χ2值为3.59（P=0.06），合并的OR值及95%CI为1.68（1.23～2.29）。由此可见，剔除文献［9］前后的差异无统计学意义，所以本研究仍将文献［9］纳入研究。
2.5 按照对照来源分层
文献［3～7，9～11，15，17～19，22～24，26］对照组选自人群，累计病例4099例，对照4645例，异质性检验结果χ2值为100.46（P＜0.00001），采用随机效应模型合并，合并的OR值及95%CI为1.59（1.27～1.99）；文献［12～14，16，20，25，27］对照选自医院，累计病例2367例，对照2895例，异质性检验结果χ2值为102.19（P＜0.00001），采用随机效应模型合并，合并的OR及95%CI为2.57（1.39～4.76），结果均有统计学意义。
敏感性分析：对照组选自人群的文献，剔除文献［4，7］后，其异质性检验结果χ2值为39.52（P=0.0003），采用随机效应模型合并，合并的OR及95%CI为1.36（1.16～1.59），结果有统计学意义。对照组选自医院的文献，剔除文献［20］后，其异质性检验结果χ2值为9.21（P=0.10），采用固定效应模型合并，合并的OR为1.70及95%CI（1.48～1.96），结果有统计学意义。由此可见，剔除文献［20］前后差异无统计学差异。
2.6 按照过去吸烟和现在吸烟分层
文献［12，15，20，21，23］以过去吸烟分层，累计病例2425例，对照9603例，异质性检验结果χ2值为59.70（P＜0.00001），采用随机效应模型合并，合并的OR及95%CI为1.62（0.84～3.15），结果无统计学意义。
文献［12，15，20～23］以现在吸烟分层，累计病例11861例，对照10901例，异质性检验结果χ2值为107.07（P＜0.00001），采用随机效应模型合并，合并的OR及95%CI为2.37（1.47～3.83），结果有统计学意义。
2.7 按文献发表年份分层
25篇文献发表年份在1993年～2008年，其中1993～1999年划分为早期，共6篇［6，9，15，19，26，27］；2000～2004年为中期，共14篇［3～5，8，10，11～14，16～18，24，25］；2005～2008年为最新，共5篇［7，20～23］。由表3可以看出随着年份的增长，发现吸烟与食管癌的关联性增强。
2.8 按照每日吸烟支数和吸烟年数分层
由表4可以看出，每日吸烟量与食管癌相关，由于女性病例每日吸烟支数10～19、≥20样本例数少，故此只对男性人群分析。结果表明每日吸烟支数越多，与食管癌发病关联性越强，即每日吸烟量与食管癌发病呈剂量反应关系。由于女性病例吸烟年数的样本量较小，因此本研究只针对男女合并OR和男性合并OR分析，结果发现，吸烟年数与食管癌发病有关联，这种关联存在于吸烟年数20～29，30～39和≥40的男性和总人群中。
表2 入选的文献Meta分析结果（略）
表3 发表年份分层的Meta分析结果（略）
表4 每日吸烟支数和吸烟年数分层的Meta分析结果（略）
注：* 有统计学意义。
3 讨论
食管癌是当前国内外重点研究的癌症之一，其死亡率居我国恶性肿瘤第4位，严重危害人类的健康和生活质量。国内外学者对食管癌流行病学和病因学方面作了大量研究，但在我国，吸烟与食管癌流行病学研究结果并不一致。
本次Meta分析纳入分析性流行病学研究共25篇，合并的OR值为1.81（95%CI：1.47～2.24），差异有统计学意义，说明吸烟可增加患食管癌的风险。这与余红平［28］对吸烟与食管癌发病关联的Meta分析结果接近(OR:1.97，OR95%CI:1.67～2.31)。由于男性、女性人群对于吸烟的消费量差异较大，因此我们对性别进行分层时，发现男性、女性吸烟和食管癌的发病均有统计学关联。
此外，有研究［9，14，15，18，20］表明吸烟量、吸烟持续时间也与食管癌有关，并与食管癌存在一定得剂量反应关系。本文经过Meta分析发现每日吸烟量，吸烟持续时间（≥20年）与食管癌发病呈正相关。另外，我们对发表文献的年份进行划分，发现随着年份的增长，吸烟与食管癌的发病关联性越强。
Meta分析可能受到偏倚、混杂因素的影响，如那些有统计学意义的文献比那些没有统计学意义的文献更容易发表或因某些原因而未发表的文献所造成的发表偏倚［28］。饮酒与食管癌发病关联结论目前也不一致，且烟酒之间具有协同作用，尤其是大量饮酒者和重度吸烟者中，与食管癌关联性增加更加明显，因此对于吸烟与食管癌关联的研究中，饮酒是一个重要的混杂因素。但由于数据的不足，无法对饮酒进行分层和了解非饮酒者的吸烟与食管癌的关联强度。同时数据来源于文献，且有一些文献并没有提供暴露组和非暴露组的病例和对照原始数据，只提供了OR及95%CI，因而无法获取更加详细的数据。虽然以上原因可能对本文结果产生一定影响，但是本研究结果仍提供了我国近年来吸烟与食管癌发病关系的概况。
虽然本研究可能存在发表偏倚，但是合并的OR值出现无统计学意义的最少未发表的研究数值很大，为2796，远远大于5k+10=135，即要推翻“吸烟患食管癌的危险是不吸烟患食管癌危险的1.81倍”这一结论，至少需要2796篇未发表的结果相反的文献。另外还用固效应模型计算合并的OR，结果与随机效应模型接近，OR及95%CI为1.66（1.56～1.77）。这说明本文合并的结果是可靠的。
综上所述，吸烟是食管癌发病的危险因素之一，男性、女性吸烟与食管癌发病均有统计学关联，每日吸烟量、吸烟年数与食管癌发病呈剂量反应关系。因此在全社会倡导戒烟、限酒，对于预防和控制食管癌具有重要的意义。
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15 沈月平，高玉堂，戴奇，等．淮安市食管癌病例对照研究研究（Ⅰ）：烟、酒因素的作用.肿瘤，1999，19(6):363～367.
16 徐德忠，李良寿，张秀玲，等．林州市食管癌病因及其变化的一次病例对照研究．中华流行病学杂志，2002，23(4):320～321.
17 高长明，Takezaki Toshiro，吴建中，等.谷胱甘肽赚硫酶T1、M1基因型和烟酒茶嗜好与食管癌、胃癌．肿瘤防治杂志，2002，9(2):113～117.
18 夏全，李林，唐建林，等．农村社区吸烟、饮酒与食管癌关系的研究．2000，27(4)：466～467.
19 陈开林，尹源厚，易大同，等．研究及饮食习惯与低发区食管癌发病的关系．中国肿瘤，1995，4(7):7～9.
20 ChienHung Lee， JangMing Lee， DengChyang Wu， et al. Independent and combined effects of alcohol intake， tobacco smoking and betel quid chewing on the risk of esophageal cancer in Taiwan.Cancer， 2005， 113:475～482.
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24 Wen Tan， GenFu Chen， DeYin Xing， et al. Frequency of CYP2A6 gene deletion and its relation to risk of lung and esophageal cancer in the Chinese population.Int J Cancer， 2001：95～101.
25 AnHui Wang， ChangSheng Sun， LiangShou Li， et al. Realationship of tobacco smoking， CYP1A1， GSTM1 gene polymorphism and esophageal? Cancer in Xi'an.World J Gastroenterol， 2002， 8(1):49～53.
26 ChangMing Gao， ToshiroＴakezaki， Jianhua Ding， et al. Protective effect of Allium vegetables against both esophageal and stomach cancer: a simultaneous casereferent study of a highepidemic area in Jiangsu province， China.Jpn J Cancer Res， 1999， 90:614～461.
27 Qiao GuiBin， HAN ChengLong， Jiang RenChao，et al. overexpression of p53 and its risk factors in esophageal cancer in urban areas of xi'an.WJG， 1998，4(1):57～60.
28 余红平，施侣元，幺鸿雁，等.吸烟与食管癌关系的Meta分析.数理医药杂志，2002，15(5)：438～439．
1 1 全国肿瘤防治研究办公室.中国恶性肿瘤危险因素研究.北京：中国协和医科大学出版社，2003，244～248.
2 王茜，景学安，李栋.食管癌危险因素流行病学研究进展.泰山医学院学报，2007，28（12）：999～1002.
3 张国生，贺宇彤，侯浚．磁县居民食管癌危险因素病例对照研究．四川肿瘤防治，2000，13(2)：65～67.
4 赵德利，杨友德，陈明会，等．肥城市食管癌的危险因素研究．肿瘤防治杂志，2003，10(1):27～30.
5 张稳定，安丰山，林汉生，等．广东省揭阳市居民食管癌发病危险因素的病例对照研究．中华流行病学杂志，2001，22(6)：442～445.
6 楚建军，叶本法，徐耀初，等．淮安市居民食管癌主要发病因素病例对照研究．肿瘤，1993，18(2):49～51.
7 黄克锋，李辉，李辉庆，等．山东省食管癌发病因素的病例对照研究．中华医学写作杂志，2005，12(5):385～387.
8 范金虎，孙秀娣，张亚黎，等．吸烟与食管癌发病关系的前瞻性研究．肿瘤研究与临床，2008，16(4):286～288.
9 张春林，毛学正，潘秀芬，等．山西省阳泉市食管癌病例对照研究．肿瘤研究与临床，1999，11(2):136～137.
10 李苏平，丁建华，高长明，等．上消化道肿瘤高发区胃癌、食管癌病例对照研究．肿瘤，2001，21(4):277～280.
11 刘新民，王庆生，张亚黎，等．天津市男性食管癌危险因素的病因分值及其交互效应．现代预防医学，2001，28(3):257～259.
12 李克，于萍，朱远锋，等.中国南方沿海食管癌高发区危险因素研究:吸烟作用．肿瘤，2002，22(2)：96～98.
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9 张春林，毛学正，潘秀芬，等．山西省阳泉市食管癌病例对照研究．肿瘤研究与临床，1999，11(2):136～137.
10 李苏平，丁建华，高长明，等．上消化道肿瘤高发区胃癌、食管癌病例对照研究．肿瘤，2001，21(4):277～280.
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