作者：吴鑫洪 郑寿浩 韩颖敏
【摘 要】 目的 探讨国产低分子肝素、进口低分子肝素与普通肝素对维持性血液透析患者脂质代谢的影响。方法 选取病情稳定且无明显出血倾向的尿毒症患者56 例，男性30 例，女性26 例，根据使用抗凝剂不同分成3 组，1 组（普通肝素钠组）21 例，2 组（国产低分肝素组）19 例，3 组 (进口低分肝素组)16 例。分别于开始实验第0 月、第6 月和第12 月检测血浆胆固醇（TC）、甘油三脂(TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平。结果 普通肝素组患者随着透析时间的延长，血浆TC、TG、LDL水平明显升高，HDL水平明显降低，而国产低分子肝素组、进口低分子肝素组患者随时间的延长，血浆TC、TG、LDL水平较同期普通肝素组显降低，HDL水平升高。同时，国产低分子肝素组患者12 月后血浆TC、TG、LDL、HDL水平较同期进口低分子肝素组相近。结论 长期使用肝素可引起脂质代谢异常，低分子肝素在一定程度上可改善脂质代谢。在改善血脂代谢疗效方面，国产低分子肝素和进口低分子肝素无差别，而国产低分子肝素具有价格优势。
【关键词】 维持性血液透析；低分子肝素；普通肝素；血脂；终末期肾衰竭
血液透析是治疗终末期肾衰竭的主要方法。心血管疾病是尿毒症患者死亡的主要原因，而脂质代谢异常在心血管疾病中的作用越来越受到重视。在血液透析体内外抗凝过程中，肝素（UFH）作为标准抗凝剂的广泛使用已表现出明显的副作用，如严重的出血，血小板减少等。而低分子肝素(LMWH)此类副作用较少，同时其对血脂代谢的影响是否亦优于前者正受到广泛地关注。近年来，已有报道进口低分子肝素对高甘油三酯（TG）和胆固醇（TC）水平有良好的调解作用。但关于国产低分肝素与进口低分子肝素对血代谢的影响研究比较还较少。
1 对象与方法
1.1 对象
2008～2010 年在我院行维持性血液透析、病情稳定且无明显出血倾向的尿毒症患者56 例，男性30 例，女性26 例，年龄（54.2±7.8） 岁，体重（51.3±4.5） Kg。原发病为慢性肾炎23 例，糖尿病肾病14 例，慢性肾盂肾炎2 例，原发性高血压8 例，多囊肾7 例，梗阻性肾病2 例。根据使用抗凝剂不同分成3 组，第1 组（普通UFH组）21 例，第2 组（国产LMWH组）19 例，第3 组 (进口LMWH组)16 例。全部患者进入观察期前2 周均排除了合并感染、肝功能损害、急性冠脉综合征和脑血管意外，均未使用糖皮质激素。均不接受降脂药物，饮食不加限制。3 组患者的性别、年龄、病情等方面相匹配，实验前3 组血脂水平相近，均无统计学意义(P&>0.05)，具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 透析方式
3 组均用聚矾膜中空纤维透析器(面积1.2～1.5 m2)及碳酸氢盐透析液，透析液流量为500 ml/min，透析开始后血流量保持在200～250 ml/min。3 组均每周透析2～3 次，每次4～4.5 小时。
1.2.2 给药方式组
1 组普通肝素个体化抗凝，首剂0.3～0.5 mg/kg，追加0.6～0.8 mg/h，肝素泵注入，透析结束前0.5～1 h停用；2 组国产低分子肝素 (齐征)5000 u/次，透析开始时动脉端一次性注人，透析期间不再追加剂量；3 组进口低分子肝素(速避凝)4100 u/次，透析开始时动脉端一次性注人，透析期间不再追加剂量。
1.2.3 观察时间及指标
分别于实验开始后第0 月、第6 月、第12 月测定3组患者的血甘油三酯（TG）、总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）。检测前所有受检者空腹12 小时。
1.3 统计学处理
计量资料以( ±s)表示，采用成组设计检验，组内采用配对资料t检验，组间比较采用成组资料t检验。所有统计应用SPSS 10．0统计软件进行，P&<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 3组患者实验前一般情况比较
3 组患者实验前一般情况比较无明显差异，P&>0.05 (见表1)。
2.2 3组患者血脂变化
①UFH组TC、TG、LDL在第12 的值高于第0 月的值，HDL在第12的值低于第0 月的值，P值均&<0.05；国产LMWH组TC、TG、LDL在第12 的值低于第0 月的值，HDL在第12的值高于第0 月的值，P值均&<0.05；进口LMWH组TC、TG、LDL在第12的值低于第0 月的值，HDL在第12的值高于第0 月的值，P值均&<0.05。②C、TG、LDL国产LMWH组在第12的值略高于进口LMWH组在第12的值，P值均&>0.05；HDL国产LMWH组在第12的值略低于进口LMWH组，P&>0.05（见表2）。
△与UFH组相同时间比，P&<0.05；
☆与进口LMWH组相同时间比，P&>0.05。
3 讨论
近年来随血液净化技术迅速发展，尿毒症患者生存时间和生活质量有了明显改善。但心脑血管疾病是血液透析患者死亡的主要原因，而脂质代谢异常是血液透析患者并发心脑血管疾病中的关键因素[1]。改善维持性血液透析患者的血脂异常将有助于提高患者的存活率。有研究表明，长期血透患者普遍存在脂质代谢紊乱，而血透过程中常规使用的普通肝素与此有关[2]。低分子肝素不仅有着良好的抗凝、抗栓、不易引起出血、使用方便的优点，而且能改善血透患者脂质代谢紊乱。因此探讨不同肝素对血透患者脂代谢的影响，有着十分重要的意义。
本研究显示，UFH组透析12 个月后患者TC、TG、LDL升高及HDL降低，出现了明显的脂质代谢紊乱。国产LMWH组和进口LMWH组，在使用12 月后TC、TG、LDL水平明显下降，HDL水平升高，较同期的UFH组有明显升高，上述结果均有统计学意义。这表明血透过程中使用低分子肝素能明显改善患者的脂质代谢状况。同时，国产LMWH组和进口LMWH组比较，在使用12 月后TC、TG、LDL下降水平相近，无统计学意义。这表明国产LMWH和进口LMWH在改善患者血脂代谢方面无差别。
目前普遍认为，高脂血症主要是因为脂蛋白的分解代谢缺陷所致。在维持性血液透析患者中，普通肝素能够促使脂蛋白脂肪酶（LPL）和肝脂肪酶从血管内皮中释放入血，而LPL是TC和TG)分解代谢的关键酶[3]。长期静脉使用普通肝素可引起体内织中LPL的储备逐渐减少，继而可能产生血清脂溶活性的降低和乳糜微粒的积聚[4]。此外，UFH也可使血浆游离脂肪酸水平升高，过多的游离脂肪酸也可能反馈抑LPL[5]。因此在维持性血液透析患者中，长期使用普通肝素可引起脂溶活性减少和脂蛋白分解代谢缺陷而导致高脂血症，尤其是高甘油三酯血症。而使用低分子肝素对血脂的控制是有益的。低分子肝素来自于肝素的片段，分子量通常在4000～6000 kD。与普通肝素比较，低分子肝素对LPL活性的激发作用相对要弱，因此体内LPL储备的消耗要少一些，从而产生血浆脂溶活性的长期改善。此外低分子肝素阻断受体介导的LPL与脂蛋白的结合作用较肝素弱，由此相对的LPL对于脂蛋白的分解代谢作用增强[6]。同时使用低分子肝素后，游离脂肪酸释放的相对减少，对脂质代谢有良好的影响。Kronenberg等人研究表明不同分子量的肝素可能对脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶的效应不同[7]。而脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶与血管内的乳糜颗粒和极低密度脂蛋白的分解过程关系密切[8]。
总之，无论国产低分子肝素还是进口低分子肝素，对维持性血液透析病人的血脂代谢均有改善作用，同时两者对血脂改善效果无明显差异。因此，建议长期维持性血液透析使用低分子肝素抗凝，减少心血管疾病的危险因素，从而提高尿毒症患者的生存率。而国产低分子肝素价格上明显低于进口，可以作为维持性血液透析的一种较为理想的抗凝剂。
参考文献
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[2] 李明旭，王述平，石湘云.长期血液透析和腹膜透析患者血脂水平及其相关因素分析[J].临床内科杂志，2003， 20(10):521-523.
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[7] Kronenberg F， Konig Pm， Lhotta K et al. Low molecular weight heparin does not necessarily reducelipids and lipoproteins in hemodialysis patients[J].Clin Nephrol，1995， 43:399.
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