关于多发性骨髓瘤免疫学分型及其临床与MRI表现

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【关键词】 多发性骨髓瘤 免疫球蛋白 磁共振成像 诊断
　　多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞异常增生导致的恶性肿瘤，由具有合成与分泌免疫球蛋白能力的浆细胞克隆性恶性增生所致，侵犯骨髓及骨质可产生溶骨性病变，并可合成与分泌大量结构单一的单克隆免疫球蛋白或其轻链，引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害、反复感染等一系列临床表现。占血液系统恶性疾病的10%左右 ［1］。发病男性多于女性，男女比例约3∶2；平均发病年龄约65岁，小于40岁者仅占2％左右。本文对MM的免疫学分型及影像学表现综述如下。
　　1 MM免疫学分型及其临床、实验室特点
　　MM是单克隆的B细胞浆细胞系恶性活化增殖所致，可产生免疫球蛋白分子。每种B淋巴细胞都有其独特的重链基因重排，并仅能表达一种重链及轻链类型，所以MM病人大多出现一种重链及轻链的免疫球蛋白增多，其他重链及轻链免疫球蛋白常正常或减低。根据血清异常免疫球蛋白的不同可分为以下8种类型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆或多克隆型及非分泌型，各型独具特点［2］。
　　1.1 IgG型
　　是最常见的一种类型，约占MM的50％～60％，具有典型的MM的临床特点。起病较其他类型MM缓慢，病程长。多伴低胆固醇血症。在IgG型MM病人，异常IgG型免疫球蛋白恶性增生，正常免疫球蛋白显著减少， 免疫功能降低，因此IgG型MM较其他类型易发生感染。早期多发生肺部感染，晚期尿路感染及败血症比较常见［3］，发生高钙血症和淀粉样变性的概率较其他类型MM低。
　　1.2 IgA型
　　也较常见，约占MM的15％～20％。临床表现与IgG型相似。血清蛋白电泳可见M蛋白成分出现在α2区带，骨髓中可见火焰细胞，多伴高胆固醇血症，髓外浆细胞瘤较多见。IgA易形成多聚体，血浆黏滞度增高，易出现高黏滞综合征。常合并高钙血症及淀粉样变性，感染不常见［2］。一般认为IgA型MM瘤细胞增殖时间比IgG型MM短，恶性程度高，临床进展快，易产生抗药性，疗效及预后较IgG型MM明显为差。
　　1.3 轻链型
　　较常见， 仅次于IgG和IgA型，约占15％～20％。瘤细胞只分泌轻链，而不合成相应的重链，轻链的相对分子质量远远小于清蛋白，故在血清蛋白电泳上不出现M成分，临床上以血中正常免疫球蛋白含量降低，尿中出现大量本周蛋白为特征。病人发病年龄较轻，贫血、肾功能损害、高钙血症、骨损害均较突出， 大部分病人至临床就诊时已是病程晚期，出现浆细胞白血病的概率明显高于IgG和IgA型［4］。由于IgD型、IgE型MM血清蛋白电泳亦不常出现明显的M成分，易误诊为轻链型，所以对疑为轻链型者应做免疫固定电泳，除外IgD型、IgE型。
　　1.4 IgD型
　　1965年由ROWE及FAHEY首次报道，约占2%。病人发病年龄偏小，平均发病年龄55～60岁，略小于MM的平均发病年龄；多为IgD λ型，可占60％；易发生肾功能损害(约为50 %)， 生存期短；髓外浸润多见，较易发生浆细胞白血病［4］。由于血清中IgD的正常含量很少， 血清蛋白电泳常不出现明显的M成分，且尿本周蛋白阳性率高，极易误诊为轻链型MM，需做IgD定量测定以明确诊断。对化疗的敏感程度同其他MM类似，但多数病人缓解期短，易复发及耐药，IgD型MM病人平均生存期要短于其他类型，预后差。
　　1.5 IgE型
　　此型罕见，国际上仅有几十例报道。与其他类型相比，IgE型MM临床表现无明显特征性［5］。肾功能损害常见，并有肾淀粉样变性的报道，易发生感染，红细胞沉降率大多增快，常伴有贫血，高钙血症少见。IgE型MM血浆总蛋白含量大多数正常甚至降低，球蛋白含量正常或仅轻度增高，这是IgE型MM较为独特的生化特征，所以常规的生化指标检测极易造成漏诊。IgE在血液中含量甚微，用实验室手段能检测到异常时，多是疾病晚期，对治疗反应较差，疗效及预后不佳。
　　1.6 双克隆或多克隆型
　　非常少见，约占1％，双克隆常为IgM与IgG联合，或IgM与IgA联合。双克隆型免疫球蛋白的轻链多属于同一类型，即κ或λ。双克隆轻链型MM也有报道。双克隆既可来自单一克隆浆细胞的分泌，也可来自两个克隆浆细胞的分泌。多克隆者罕见。
　　1.7 IgM型
　　此型国内少见，除具有MM的一般临床特点外，由于其相对分子质量巨大，形状不对称并有聚集倾向，故最易引起高黏滞综合征。
　　1.8 非分泌型
　　约占1％，有典型的溶骨性病变及骨髓瘤细胞，但血清中检不出M蛋白，尿中无本周蛋白。此型又分为: ①不产生型: 约占15％，免疫学检查瘤细胞内无免疫球蛋白成分， 电镜下粗面内质网及高尔基体发育不良， 说明瘤细胞不能合成免疫球蛋白，是真正意义上的非分泌型； ②不分泌型: 约占85％，瘤细胞能制造免疫球蛋白， 细胞质内及细胞膜上均能检测到M蛋白，但分泌过程受阻，或合成的免疫球蛋白很快降解［4］。
　　非分泌型MM病人的发病年龄较其他类型小，几乎均有多处溶骨性病变，初诊时多为Ⅲ期，贫血多不明显，一般不伴有肾功能损害，血中正常免疫球蛋白大多明显降低［4，6］。诊断非分泌型MM时应注意排除以下几种情况：①轻链型MM，其血、尿M蛋白含量常很低(寡分泌型)；②化疗导致的其他类型MM血中M蛋白消失；③骨髓转移性肿瘤。一般认为非分泌型MM与其他MM生存期相近，也有人认为非分泌型生存期略长，可达39～45月。
　　2 MRI表现
　　MRI检查可准确显示MM的浸润范围、病变形态特点、邻近结构的变化、软组织改变等，对于准确判断病情，正确制定治疗方案及疗效监测都有重要意义。
　　2.1 信号特点
　　与正常骨髓相比，MM在T1WI上多为低信号，T2WI上为高信号，在STIR及T2WI预饱和脂肪抑制序列上，病灶高信号与正常骨髓对比更明显，增强扫描时依其血供情况而有不同程度的强化。但也有少数病例骨髓瘤病灶在T1WI和T2WI上均为低信号，多见于放疗后的病人，也可见于未经任何放、化疗的初诊的病例，其原因可能为纤维成分过多、细胞成分过少、蛋白成分积聚、出血、钙化、淀粉样物质过度沉积等。也有轻链型MRI呈长T1短T2信号的报道，病理显示为聚集的轻链病灶［7］。
　　硬化型骨髓瘤是MM的一类特殊类型，较少见，多见于伴病理性骨折及放、化疗后的病人，以IgD型MM较多见［2］。硬化区在MRI的T1WI和T2WI序列上均为低信号。其表现形式可分为以下4种：①硬化与破坏混合存在；②破坏灶周围有硬化边；③破坏灶周围伴放射状骨针；④弥漫性多发性硬化。
　　2.2 形态
　　目前，对MM的形态学MRI表现研究较多，积累了较多经验。1992年MOULOPOULOS等［8］将脊柱MM在T1WI的表现分为3型:局灶型（62％）、弥漫型（24％）、混杂型（14％）。在此基础上，1996年STBLER等［9］通过细胞学对照将MM的MRI表现分为正常型、弥漫型、灶型、弥漫加灶型及“盐和胡椒”型等5 种类型， 其中后者为MM的特征性改变，具有鉴别诊断价值。同时，不同免疫学类型MM的MRI表现形态有一定的差异。KUSOMOTO等［10］总结61例MM的MRI表现发现，IgG型可见于正常型、弥漫型、局灶型、混杂型等各种类型；而IgA型多见于弥漫型或局灶型。
　　MRI以其特殊的优势，与X线及CT相比能提供更多的信息，在显示软组织肿块、压缩骨折及MM髓外浸润等方面有独特的优势。
　　2.3 MM神经系统浸润
　　有研究认为，IgA型、IgD型较易发生神经系统浸润，可表现为邻近骨髓瘤病灶的直接侵犯或远离骨破坏灶的孤立性病灶［11］。后者非常少见，约见于1％的MM病人，有人认为是经血源播散所致，多为弥漫性软脑膜浸润，少数为局灶性肿块，MRI上呈等T1等T2信号，增强扫描明显强化，但其表现特异性不高，需与其他明显强化的脑膜病变（如炎性及肿瘤性病变）鉴别，明确诊断要依赖脑脊液细胞学检查。
　　3 MM的MRI鉴别诊断
　　目前，MM的诊断主要依靠实验室检查及病理诊断，但在某些类型的MM（如非分泌型），常规的实验室检查结果常为阴性，病人仅表现为溶骨性病变，常误诊为骨的其他恶性肿瘤，延误治疗。这种情况下，对溶骨性病变影像学征象的认识就显得特别重要。
　　最易与MM混淆的骨髓源性肿瘤是转移瘤。国内外关于MM与转移瘤的MRI鉴别诊断研究的报道不少，结果表明，脊柱弥漫性骨髓浸润中MM多于转移瘤；“盐和胡椒”型改变是MM的特征性表现。在T1WI上，转移瘤病灶低信号与周围正常骨髓对比明显，MM由于广泛骨髓浸润，其正常黄骨髓残留较少，因而病灶与周围骨髓缺乏对比。文献报道，转移瘤椎体受累常表现为跳跃状分布，且同一病例的多个椎体呈不同表现［12］。
　　4 预后
　　MM的预后与许多因素有关，此方面的研究也较多。DURIESOLNMON分期系统综合多种影响因素（血红蛋白、血钙、骨破坏程度、血尿M蛋白水平），是常用的评价预后的分类方法［13］。但许多研究表明，免疫学分型与预后关系密切。一般认为，IgG型预后较好，IgA型预后逊于IgG型，轻链型预后较差［14，15］。WEBER等［14］研究无症状MM病人的预后，认为血清免疫球蛋白&>30 g/L、IgA型及尿本周蛋白&>50 g/d是判断MM预后的相对独立的指标，3项指标中具备两项以上，高度提示病变短期内进展（平均17周）。SIROHI等［15］研究最常见的轻链型、IgG型及IgA型MM经系统治疗后的预后情况，结果显示，轻链型预后较IgG型差，但若达到完全缓解，两者预后无明显区别。因此，在评价MM的预后时，一定要考虑到免疫学分型。

转贴于 　　MR检查是MM最好的影像学检查方法，通过多参数、多方位成像，能够较真实地再现骨髓受侵的情况。MM的免疫学分型是一种基于细胞本质特性的分型方法，不同免疫学类型的MM其生物学行为、临床特点及预后多有不同，因此其MRI表现应该存在差异。基于此假设，国内外部分学者对此进行了大量的研究，得出了一些积极的结论，但有待进一步研究。相信随着研究的不断深入、各种MR新技术的出现与应用，MRI将为MM的定性诊断提供更大的帮助。

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