帕金森病分子影像学研究进展

　　　　 作者：樊蓉 孙涛涛 贾少微 侯海峰 孙雯

【关键词】 帕金森病；分子探针；SPECT/CT；PET/CT；fMRI

　　帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种常见于中老年的慢性退行性神经系统变性疾病，表现为黑质纹状体多巴胺（dopamine，DA）能神经元选择性变性及缺失，残余区域出现Levy小体等特征性病理变化，但从病理发生变化至出现临床表现要经历一个漫长的前期过程。单光子发射计算机断层摄影/计算机体层摄影(single photon emission computed tomography/computer tomography，SPECT/CT)、正电子发射计算机断层/计算机体层摄影(positron emission tomography/computer tomography，PET/CT)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)等分子影像技术可在分子水平显示PD的神经病理学损害，近几年发展迅速。

　　1 转运体和受体显像
　　
　　脑内许多疾病的发生、发展均与转运体和受体的变化有关，根据PD的特征性病理变化，应用特异性放射性分子探针，在分子水平上检测黑质纹状体通路的DA能神经元系统的功能及其生物学作用，有助于PD的早期诊断和鉴别诊断，是目前研究的热点之一〔1〕。主要包括DA能神经元末梢突触前膜DA转运体(dopamine transporter，DAT)显像、微囊泡转运蛋白(vesicle monoamine transporter 2，VMAT2)显像、DA显像；突触后膜部位的DA受体即D1样和D2样受体显像。PD常引起DAT及D1样、D2样受体的密度、数量、亲和力、功能紊乱及信号转导功能失调，在影像上呈现出相应的变化。

　　1.1 突触前膜转运体显像

　　DAT是DA能神经末梢突触前膜的单胺类特异转运蛋白。许多研究发现，黑质纹状体DA能神经元的变性、缺失累及DAT密度的变化要比突触后膜DA受体的变化更为早期、敏感和直接。VMAT2主要位于中枢神经系统内的DA能、去甲肾上腺能、5羟色胺能神经元及其终末内，其活动与突触间递质传递有关，突触间隙的DA经DAT摄取至突触前末梢内，再由VMAT2介导转运至囊泡内，VMAT2在DA重新摄入中发挥关键作用，可准确反映DA能神经元的密度变化。多巴(Dopa)是合成DA的前体物质，用18F标记多巴(18FDopa)后，也可评价DA的合成、存储和释放状况，进而评估黑质纹状体通路DA能神经元的数量和功能。
　　
　　99TcmTRODAT1(99Tcm2β〔N，N′双(2巯乙基)乙酰二胺基〕、甲基3β〔4氯苯基)托烷〕〔2〕、123IβCIT〔123I2β甲基酯3β(4碘苯基)托烷〕〔3〕以及11CβCFT〔11C 甲基N2β甲基酯3β(4氟苯基)托烷〕〔4〕、18FβFPCIT〔18F N3氟丙基2β甲酯基3β(4碘苯基)降托烷)〕〔5〕等已成功用于DAT显像。
　　99TcmTRODAT1是目前临床应用较为广泛的DAT显像剂。健康志愿者99TcmTRODAT1 SPECT/CT显像纹状体特异性摄取99TcmTRODAT1良好，以尾状核和壳核为著，呈“八”字形态，左右对称；PD患者双侧纹状体摄取99TcmTRODAT1较健康志愿者明显减低，体积变小，形态异常，分布、结合位点、密度和活性减少，以临床表现较重一侧肢体的对侧纹状体为著〔2〕。研究发现枕叶、额叶及小脑一般不含DA能神经元，通过“纹状体/枕叶”或“纹状体/小脑”特异性摄取比值的半定量分析发现，纹状体99TcmTRODAT1结合减低的程度与PD临床表现的严重程度相关，HoehnYahr分级Ⅰ级PD患者仅出现患肢对侧壳核放射性分布减低，而Ⅱ级和Ⅲ级则可累及尾状核甚至整个纹状体，放射性分布减低更为明显〔6〕。DA能神经元丧失较PD临床症状出现早4年～6年，99TcmTRODA1 SPECT/CT显像能够显示DAT的变化和减少，反映早期PD患者尾状核，前、后壳核DA能神经元丧失的程度，进而早期诊断PD，灵敏度为79%，特异性为92%，还可有效鉴别早期PD和特发性震颤(essential tremor，ET)，ET患者双侧纹状体浓集99TcmTRODAT1良好，形态大致正常，PD则明显减少〔7〕。
　　
　　中脑摄取123IβCIT可鉴别PD和不典型PD综合征，PD型多系统萎缩(Parkinson variant multiple system atrophy，MSAP)者中脑、壳核及尾状核摄取123IβCIT减低，鉴别两者的准确性达95%〔8〕。DAT SPECT/CT显像还可鉴别PD和血管性PD综合征(vascular parkinsonism，VP)患者，VP患者双侧纹状体摄取DAT分子探针呈对称性，壳核摄取无明显减低，纹状体/枕叶放射性比值与健康志愿者无明显差异；而PD则呈明显不对称性，患肢对侧壳核摄取及纹状体/枕叶比值均明显减低〔8〕。
　　
　　DAT PET/CT显像使用11CCFT、18FFPCIT等分子探针，静脉注射后>95%与纹状体DAT结合。11CβCFT主要浓集在健康志愿者双侧尾状核和壳核，而各叶皮层、小脑、丘脑很少。PD患者主要表现两侧尾状核及壳核11CβCFT浓集明显减少，以壳核中后部为著，患肢对侧尾状核及壳核区降低更明显〔4〕。DAT PET/CT显像与DAT SPECT/CT显像的结果是一致的，壳核功能减低较尾状核和整个纹状体功能减低更早发生，18FFPCIT PET/CT显像能够早期发现壳核后部DAT的密度减低，可能更早地诊断PD，显示PD严重程度并且可监测疾病进展〔5〕。
　　
　　11CDTBZ是目前报道的惟一能够对VMAT2进行显像的分子探针，能更准确的反映PD患者纹状体DA能神经末梢的密度，早期发现PD并及时干预。早期PD患者的尾状核、壳核摄取11CDTBZ即明显减低。HoehnYahr分期Ⅰ期PD患者无症状肢体对侧壳核摄取11CDTBZ亦减低，可提示黑质纹状体通路的亚临床病理过程〔9〕。对灵长类PD动物模型行11CDTBZ PET/CT显像表明，纹状体VMAT2减低是发生在DA能神经元变性之前的一个关键致病因素，PD早期纹状体VMAT2的密度和活性即减少，先于DAT和D2受体的减低，且遗传或环境因素导致的VMAT2减少可能是PD发病的重要因素〔10〕。
　　
　　研究发现，黑质DA能神经元变性缺失50%，PET/CT即能探测到18FDopa的摄取量减少。早期PD患者纹状体18FDopa摄取减低，以患肢对侧壳核减低为著。同时，PD早期皮质运动区18FDopa摄取减低，而黑质、中脑蓝斑18FDopa摄取正常或代偿性增加，至晚期则影响到额叶连合区、下丘脑，最终可累及红核、丘脑底部、腹侧丘脑及松果体等部位〔11〕。总之，18FDopa PET/CT显像有助于进一步理解PD复杂的病理学机制，还可探测尚未出现锥体外系症状的PD患者脑内DA能神经元的早期损害〔11〕。

　　1.2 突触后膜受体显像

　　DA受体属于G蛋白耦联受体，在PD的发病演进过程中，D1样受体和(或)D2样受体的密度和功能也随之上下调节。11CSCh33390是临床常用的与D1样受体特异性结合的分子探针，但目前对PD患者D1样受体变化的研究尚不成熟〔12〕。部分11CSCh33390 PET/CT早期研究发现，PD患者尾状核及壳核部位的放射性分布无明显变化。
　　
　　D2样受体显像的分子探针主要包括123IIBZM〔123I左旋2羟基6甲氧基n(1乙基2吡咯烷)甲基苯酰胺〕〔13〕和11Craclopride(11C雷氯必利)〔14〕等。临床期PD动物模型11Craclopride PET/CT显像发现双侧纹状体D2样受体放射性分布不对称，毁损侧功能出现代偿性上调，而亚临床期D2样受体的功能无明显变化〔14〕。未经治疗的早期PD患者D2样受体摄取123IIBZM明显增加，活性增强即D2样受体功能上调，以患肢对侧纹状体为著。经左旋多巴(levodopa，Ldopa)等拟DA类药物长期治疗后，纹状体壳核摄取123IIBZM逐渐减低，D2样受体功能逐渐恢复正常，这是由于Ldopa的替代治疗反馈地引起D2样受体下调〔13〕。D2样受体PET/CT显像更适于监测Ldopa的治疗疗效并评估PD临床表现的严重程度。

　　2 脑血流灌注及葡萄糖代谢显像
　　
　　SPECT/CT脑血流灌注显像是临床应用较为广泛和成熟的脑功能影像技术，典型PD患者99TcmECD SPECT显像特征为双侧大脑血流灌注明显减低，即两侧基底节区、丘脑、额叶前部、额叶外侧及顶枕叶的血流灌注均较健康志愿者低下，并且临床表现越重、患病时间越长，后联合皮层血流灌注减低越明显，而多系统萎缩患者仅显示壳核和丘脑对称性的血流灌注减低〔15〕。
　　
　　局部脑血流量可能与认知功能损害密切相关，PD伴重度认知功能损害的患者，其脑血流灌注明显减低，尤其体现在左侧优势颞顶区〔16〕；而嗅区的局部血流灌注减低可引起该区的功能下降，进而导致PD患者嗅觉丧失及认知功能损害〔17〕，目前认为这种嗅觉减退或丧失可作为PD早期及亚临床诊断的标志之一。
　　
　　18FFDG PET/CT显像显示，PD患者脑代谢下降，双侧纹状体代谢不对称，早期PD患者可出现豆状核、丘脑和脑干代谢水平增高。豆状核的代谢状态与运动迟缓症状密切相关，代谢水平越高，运动迟缓症状越严重。中晚期PD患者尾状核代谢水平下降，低代谢皮质区范围更为广泛，背外侧前额皮质及后部皮质代谢减低可能与PD患者伴发认知障碍有关〔18〕。18FFDG PET/CT显像还能有效鉴别多系统萎缩(MSA)P和PD患者，视觉分析敏感性可达95.8%，优于颅脑MRI〔19〕。

　　3 功能磁共振成像
　　
　　fMRI可无创性地对人体大脑进行功能分析，同时获得解剖与功能影像。血氧水平依赖fMRI用于研究PD患者发生震颤、运动迟缓及伴神经系统其他障碍时的功能变化，PD患者尾状核、辅助运动区功能减低，而双侧小脑半球和对侧运动皮层功能增强，同侧小脑半球功能增强可能是纹状体功能损害的代偿机制。发生单手震颤时，辅助运动区兴奋性减低，fMRI信号明显减少，且与HoehnYahr分级相关〔20〕。PD患者运动迟缓则与基底节向辅助运动区、额叶相关皮质及前额叶背外侧神经投射fMRI信号的选择性减低有关〔20〕。此外，额叶等皮质的低活化可能与PD伴发痴呆密切相关，PD伴痴呆者fMRI额顶叶皮质表现为明显的低信号〔21〕。
　　
　　灌注加权成像(perfusion weighted imaging，PWI)能够显示PD早期阶段嗅觉系统的异常，嗅觉受损可能是PD运动变化前的一个标志物，可成为早期筛查PD的工具〔22〕。测定表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)，PD患者壳核、脑桥和额叶白质区的ADC与健康对照组无明显差异，而MSA患者壳核和脑桥的ADC值明显增高，可有效鉴别二者〔23〕。
　　
　　弥散MRI(Diffusion MRI，DMR)是测量PD患者水分子弥散运动与成像的唯一方法，主要包括弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）和弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI），主要用于PD的鉴别诊断，但对原发性PD诊断的帮助不大。DWI通过测定壳核后部ADC值和Trance(D)值，可鉴别PD和MSAP患者〔24〕。DTI感兴趣区的部分各向异性分数与MRI其他序列联合应用时，发现小脑中脚萎缩可作为PD区别于MSA的重要指标〔25〕。
　　
　　MRI波谱成像（MRI spectroscopy，MRS）可提供PD患者脑部物质代谢的信息。用于PD研究的MRS分析方法主要有1HMRS和31PMRS。1HMRS可测定脑内代谢物的浓度，如N乙酰天门冬氨酸(Nacetylaspartic acid，NAA)、肌酸(creatine，Cr)、胆碱(choline，Cho)等。新发PD患者运动皮层的NAA/Cr减低，可作为新发PD的一个辅助诊断指标。PD伴认知障碍者颞顶叶皮质的NAA/Cr比值下降，表明神经线粒体功能受损〔26〕。丘脑底核脑深部刺激后皮层NAA/Cr、NAA/Cho比值明显增高，提示治疗有效〔27〕。31PMRS可定量测定无机磷与三磷酸腺苷(Pi/βATP)的比值，反映细胞氧化磷酸化的状态。PD患者31PMRS双侧颞顶叶皮质Pi/βATP比值升高，而苍白球、黑质、中脑βATP含量降低，出现颞顶叶皮质Pi/βATP比值减低可能与PD患者认知功能下降有关〔28〕。
　　
　　综上所述，PD是最常见的锥体外系神经退行性疾病，黑质纹状体通路DA能神经元的变性及缺失是其特征性的病理改变，分子影像技术PET/CT、SPECT/CT显像能够特异性地可视化这一病理变化，从突触前膜DA重摄取位点的密度、DA能神经末梢DA的合成储存及释放、突触后膜DA受体变化、脑血流及代谢等多角度评价PD的病理生理改变，被认为是PD早期诊断和早期干预疗效评价最为有效的工具，具有较高的临床价值。MRI相关分子成像序列的发展快速，在PD患者的鉴别诊断及评价PD伴神经系统其他障碍方面应用前景广阔。

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