关于他汀类药物对心肌肥厚抑制作用的探讨

【关键词】 羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂；心肌肥厚；综述

左室肥厚作为一个独立的决定各种心血管疾病死亡率的主要决定因素〔1〕，它以心肌细胞肥大及间质成分的改变（心肌重构）为特点。心肌肥厚是细胞外刺激信号作用于细胞并通过一系列信号转导过程引起细胞内基因的活化与失活，从而引起细胞表型改变的结果。因此抑制心肌肥厚可以从多个方面进行。他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A（3hydroxy3methylglutaryl coenzyme A，HMGCoA）还原酶抑制剂，可以通过阻断该酶使胆固醇合成减少，增加胆固醇的清除，达到调脂的作用。他汀类药物除降血脂以外还有其他作用，如抗炎，抗氧化，保护内皮功能等。因此他汀类药物可以从多个方面抑制心肌细胞肥厚的发生。

　　1 对细胞信号转导的抑制

　　他汀类药物对细胞肥厚的抑制是通过抑制甲羟戊酸途径，干扰小G蛋白（small G protein，小分子G蛋白，又称GTPase，即GTP酶）的活性实现的。GTP酶主要包括Ras，Rho（包括Rho，Rac，cdc42等成员）等家族。在其合成和起效过程中需要经过异戊二烯化，即GTP酶羧基末端的半胱氨酸的巯基同甲羟戊酸的代谢产物焦磷酸法呢脂(farnesyl pyrophosphate，FPP），焦磷酸牛龙牛儿基牛龙牛儿酯（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）等类异戊二烯共价结合形成硫醚键，这是此类蛋白质翻译后成熟所必需的〔2〕。正常情况下只有经过异戊二烯化的GTP酶才能固定于浆膜的内侧面发挥生物学活性，继而通过Ras 依赖的细胞内信号转导通路，启动核内原癌基因的转录和翻译，诱导DNA合成，促进细胞的增殖和分化。
　　
　　Ras 是受体酪氨酸蛋白激酶信号途径的重要成分，当质膜上的受体与配体结合后，Ras构型发生改变与三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）结合，形成有活性的RasGTP，再结合到细胞膜上，激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactived protein kinase，MAPK) 的一个亚家族：细胞外调节激酶(extracellular signalregulated kinase，ERK)，引起一系列级联反应，调控细胞的生长。甲羟戊酸的合成需要HMGCoA还原酶的参与，因此他汀类药物可以通过抑制HMGCoA还原酶来减少甲羟戊酸及其衍生物的产生，从而阻断了蛋白翻译后的异戊二烯加工过程，使Ras无法定位于细胞膜，导致其失活，从而抑制ERK的激活，达到减轻心肌肥厚的目的。
　　
　　有实验〔3〕证实辛伐他汀可以抑制ERK2的磷酸化并可降低Rac和Rho的活性，减少MAPK的活化从而达到抑制心肌肥厚的作用。也有报道〔4〕称阿托伐他汀可以改善β肌球蛋白重链Q403转基因家兔的心肌肥厚模型，并且伴随有Ras和磷酸化的p44/42 MAPK水平的下降，进一步验证了他汀类药物通过干扰GTP酶来抑制心肌肥厚。

　　2 增加一氧化氮（nitrogen monoxidum，NO）的水平

　　他汀类药物能够通过抑制GTP酶的活性来增加人类内皮细胞NO合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的含量〔5〕和稳定性〔6〕，从而维持心血管内皮系统NO的含量，达到保护内皮功能的作用。Simko〔7〕等研究发现，在NOS抑制剂N硝基L精氨酸甲酯引起高血压的模型中，局部缺乏NO可以引起左室纤维化，并且这种效果于血压改变无关；而在肺动脉高压大鼠的内皮细胞，辛伐他汀可以恢复NOS的基因表达，改善野百合碱介导的肺血管重建和右心室肥大〔8〕。以上说明他汀类药物可以通过增加NO的水平来达到改善心肌肥厚的作用。

　　3 抗氧化作用

　　他汀类药物可以通过降血脂、直接清除自由基、抑制内皮系统、降低氧化的低密度脂蛋白(oxidative modifications of LDL，oxLDL)含量等途径来发挥抗氧化作用。而活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）通过介导平滑肌细胞增殖，清除NO的保护作用而引起高血压和心肌肥厚以及炎症。研究发现二氢尿嘧啶脱氢酶(dihydrouracil dehydrogenase，NADPH）氧化酶的激活参与心肌肥厚的氧化应激过程〔9〕。在主动脉缩窄大鼠心肌肥厚模型和血管紧张素（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）灌注的体外培养大鼠心肌肥厚模型中，均观察到Rho鸟苷酸分离抑制物（RhoGDIα）与Rac1的结合加强，从而导致GTP不能与Rac1分离，不断激活NADPH氧化酶，产生大量超氧阴离子，而使用罗苏伐他汀后观察到在体内外这种RhoGDIRac1 的结合均受到抑制，从而减少氧化应激，减轻心肌肥厚〔10〕。分子结构研究显示，RhoGDI上有一个牛儿脂结合位点〔11〕，他汀类药物可能是通过干扰牛儿脂类物质的代谢来影响RhoGDIRac1的结合。

　　4 抑制AngⅡ的活性

　　肾素血管紧张素醛固酮系统（reninangiotensinaldosterone system，RAAS）在心肌肥厚的发生发展中起重要作用，尤其是心肌组织内的RAAS系统可以直接导致心室重构。早年研究发现，压力超负荷大鼠的心肌肥厚模型中，辛伐他汀可以抑制肥大细胞的血管紧张素转换酶（angiotensinconvertion enzyme，ACE）的活性〔12〕，近期研究还发现阿托伐他汀使自发性高血压大鼠心肌的AngⅡ的1 型受体(AngⅡ type 1 receptor，AT1)下调〔13〕，表明他汀类药物的抗心肌肥厚作用可能部分通过抑制RAAS系统的活性实现的。

　　5 影响过氧化酶体增殖物激活型受体（peroxisome proliferatoractivited receptor，PPAR）的作用

　　PPAR是核受体超家族中的一类配体依赖的核转录因子，包括α、β/δ、γ三种亚型，主要调节体内脂肪酸的代谢。近年研究发现PPAR家族与心肌肥厚的关系密切。PPAR激活剂在体内可以抑制由不同原因引起的心肌肥厚〔14～17〕。盛莉〔18〕等观察到阿托伐他汀能够通过增强PPARβ/δ的活性抑制AngⅡ诱导的大鼠心肌细胞的肥大。Anna Planvila等观察到在腹主动脉缩窄的大鼠模型中，PPARα和PPARβ/δ蛋白表达下降，并且存在核因子κB（nuclear factorκB，NFκB）与RRAP之间的交联使心肌细胞脂肪酸代谢紊乱，这种作用可以被阿托伐他汀抑制〔19〕。

　　6 诱导细胞凋亡

　　凋亡在心肌中的作用目前仍不十分清楚，但在心肌梗死、心肌病、心衰等疾病中均发现存在凋亡。早有报道凋亡与自发性高血压大鼠心肌肥厚的消退有关，近年来有报道称他汀类药物能调节细胞凋亡。阿托伐他汀和喹那普利联合应用能减少自发性高血压大鼠左室重量，增加动脉内膜平滑肌的凋亡数目〔20〕；Ogata〔21〕等研究发现，氟伐他汀可以诱导新生大鼠心肌细胞凋亡，并指出这可能是其缓解心肌肥厚的指标之一；而辛伐他汀能够通过诱导凋亡治疗大鼠的致死性肺动脉高压并能缓解甚至逆转右心室肥厚〔22〕。
　
　　最近的研究表明，脂溶性他汀如阿托伐他汀，辛伐他汀等能降低抑制凋亡的Mcl1 基因的表达，并增强促凋亡基因Bax的表达，而且还能够增加胞浆组蛋白相关DNA片段数量〔23〕，而水溶性他汀则无此作用。并且这种作用可以被甲羟戊酸所阻断，提示与甲羟戊酸代谢途径相关。

　　7 抗炎作用

　　他汀类药物可以通过对细胞因子的抑制，减轻炎症反应，拮抗心肌肥厚。研究证明，脂溶性他汀具有抗炎作用，可以减少白细胞介素1β（IL1β）的mRNA水平。西立伐他汀可以减轻炎症反应，抑制活化蛋白1（activating protein，AP1）和NFκB的活性，降低IL1β和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor ，TNFα）的表达〔24〕。此外，他汀类药物还可以抑制IL6〔25〕的分泌和P选择素的表达及下调细胞内黏附分子的表达〔26〕。内皮素可以通过自分泌和旁分泌的形式借助内皮素受体及细胞外信号调节激酶触发心肌肥厚的。而普伐他汀可以降低心肌细胞内皮素1受体的表达，以阻断心肌肥厚的产生〔27〕。

　　总之，有多条信号转导途径参与心肌肥厚的调控，他汀类药物可以通过干扰不同的途径来改善心肌肥厚，从而减少高血压心肌肥厚的病死率，这为高血压靶器官损害的防治提供了新的思路。但是目前的证据以动物实验居多，尚缺乏人体试验以及大规模的临床试验，所以其治疗心肌肥厚的应用还有待于进一步证明，需要大量的临床证据予以评价。

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