【摘要】 评价来曲唑用于氯米芬治疗失败的不孕症的临床疗效。方法 来曲唑和（或）联合人绝经促性腺激素(HMG)促排卵治疗失败的不孕症患者76例，经过来曲唑和（或）联合HMG治疗112个周期，记录优势卵泡发育率、排卵率、周期妊娠率，对多囊卵巢综合征(PCOS)组39例和非PCOS组37例进行对比分析。结果 来曲唑促排卵治疗112个周期中107个周期有优势卵泡发育（95.53%），97个周期有排卵(90.65%)，19例临床妊娠(19.58%)，对不同原因失败的患者均有效。经来曲唑治疗后PCOS组和非PCOS组妊娠率无统计学差异（P＞0.05），非PCOS组单用来曲唑优势卵泡发育率高于PCOS组(92.15% vs. 67.85%，P＜0.05）。结论 来曲唑对氯米芬治疗失败的不孕症患者有显著疗效， 部分PCOS患者接受来曲唑治疗需联合HMG。
【关键词】 来曲唑 氯米芬 促排卵 不孕症 多囊卵巢综合征
芳香化酶抑制剂近年来作为治疗不孕症的促排卵药应用于临床，来曲唑为第三代选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，对于多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者能够成功促排卵［1］，对于氯米芬抵抗患者效果肯定［2］。近来有报道来曲唑可以减少超促排卵时所需促性腺激素用量［3］，来曲唑的临床疗效经过国内外研究得到了肯定。本研究通过对76例氯米芬治疗失败的不孕症患者应用来曲唑的疗效进行观察，研究其对氯米芬治疗失败的不孕症的治疗效果。
1 资料和方法
1.1 病例选择 选取2006年10月—2007年10月徐州医学院附属医院生殖遗传中心就诊的不孕症患者，均符合下述条件:抗精子抗体、抗心磷脂抗体、抗子宫内膜抗体等均阴性;经输卵管通畅性检查(B超下子宫输卵管水造影术、子宫输卵管碘油造影术或腹腔镜检查)证实至少一侧输卵管通畅; PCOS患者均在进入本治疗研究前使用口服避孕药≥3个月，有胰岛素抵抗和糖耐量试验异常者口服二甲双胍≥3个月;其余患者进入本治疗研究前3个月未用任何激素类药物；男方精液常规检查≥2次基本正常。符合上述条件的患者连续氯米芬和（或）人绝经促性腺激素(HMG)治疗至少3个周期失败后，征得患者同意后采用来曲唑口服促排卵治疗。共选取76例，观察112个治疗周期。
1.2 氯米芬治疗失败的原因 ①无优势卵泡发育（原因1，32例）;②有优势卵泡发育，但人绒毛膜促性腺激素（HCG）肌注日子宫内膜厚度＜0.5 cm（原因2，13例）;③黄素化未破裂卵泡综合征(luteinized unruptured follicle syndrome， LUFS)（原因3，10例）；④有排卵，且子宫内膜正常，氯米芬治疗3个周期以上未妊娠（原因4，20例）;⑤卵泡过多过大，有卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome， OHSS)［6］危险（原因5，1例）。
1.3 分组 按治疗前性激素检查、临床征象分组。①非 PCOS组，标准:符合上述条件且激素水平正常，有规律月经周期，37例51个周期，年龄（29.48±4.68）岁，不孕年限（4.21±2.61）年，体重指数（22.3±2.25） kg/m2。②PCOS组，至少符合以下标准中的2条:无排卵、高雄激素血症、多囊卵巢［4］，39例61个周期，年龄（28.02±3.14）岁，不孕年限（3.55±1.85）年，体重指数（23.3±2.59）kg/m2。2组间年龄、不孕年限、体重指数差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。
1.4 治疗方案 治疗方案如下:月经周期第3天阴道B超检查双侧卵巢无＞1 cm液性暗区，于月经第3～7 天口服来曲唑片(2.5 mg/片，江苏恒瑞医药股份有限公司) 5 mg/d×5天，第10天开始阴道B超监测卵泡及子宫内膜生长发育情况， 如最大卵泡直径＜10 mm，肌注HMG 75 U，每天1次。如果子宫内膜厚度&<0.5 cm，则补充戊酸雌二醇，当优势卵泡平均直径≥18 mm，肌注HCG 10000 U，指导性生活或行宫腔内人工授精。
1.5 测量标准 卵泡大小以2条垂直的卵泡内径表示， 平均直径≥18 mm 认为成熟;子宫内膜厚度取子宫体正中纵切面最厚处测量。LUFS的B超诊断标准［5］:①肌注HCG 72 h后卵泡不破裂而持续增大;②包膜逐渐增厚，界限模糊，张力降低;③囊泡内无回声区逐渐出现细弱光点;④直至下次月经来潮前后囊泡才逐渐萎缩消失。
1.6 统计学处理 采用SPSS 10.0软件进行统计分析，计量资料结果以±s 表示，均数比较用 t 检验;计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有显著性。
2 结 果
2.1 总的临床疗效 76例患者共进行112个促排卵周期（其中非 PCOS组37例51个周期，PCOS组组39例61个周期），优势卵泡发育率95.53%（107/112），排卵率90.65%（97/112），其中10个周期（9.34%）出现LUFS，5个周期因无优势卵泡发育而放弃。妊娠21例，其中生化妊娠1例，早期流产1例，临床妊娠19例，有排卵周期临床妊娠率19.58%，足月分娩4例。
2.2 氯米芬治疗不同失败原因的临床疗效比较 表1显示，来曲唑对氯米芬治疗后无优势卵泡发育（原因1）的患者治疗效果最好，对原因2、3患者有效，而对原因4患者治疗效果不佳，所有周期中未发现有OHSS危险。原因5只有1例，未进行比较。
表1 氯米芬治疗不同失败原因的临床疗效比较
氯米芬失败原因n妊娠（例）妊娠率（%）原因1321237.50原因213320.07原因310220.00原因42015.00
2.2 非PCOS和PCOS患者的疗效比较 表2显示，非PCOS组与PCOS组优势卵泡发育率、卵泡成熟时间、临床妊娠率差异无显著性(P＞0.05)。由表中可见无论非PCOS组还是PCOS组，经来曲唑和（或）联合HMG促排卵多为单一排卵，2组各有1例双胎妊娠，PCOS组双胎妊娠是联合HMG周期妊娠。
2.3 非PCOS组和PCOS组促排卵其他反应 表3显示，非PCOS组与PCOS组有排卵周期子宫内膜厚度及周期排卵率差异无显著性（P＞0.05），2组在HCG肌注日平均子宫内膜厚度均&>0.7 cm，2组各有5个周期发生LUFS; 非PCOS组单独应用来曲唑优势卵泡发育率明显高于PCOS组（P＜0.05)。PCOS组有18个周期在来曲唑单独应用后，观察无优势卵泡后联合HMG，提示PCOS组对来曲唑的敏感性较非PCOS组低。
2.4 非PCOS组和PCOS组治疗中联合用药比较 治疗中为了达到较好的妊娠率，加用戊酸雌二醇以使子宫内膜适于妊娠，于月经周期第10天根据卵泡的发育成熟情况适当加用HMG，比较2组联合戊酸雌二醇的周期数，差异无显著性（P＞0.05），而PCOS组联合HMG的周期数显著多于非PCOS组（P＜0.05）。平均周期联合用药剂量差异无显著性（P＞0.05)。见表4。表2 非PCOS组和PCOS组促排卵临床疗效比较表3 PCOS组和非PCOS组促排卵其他反应表4 治疗中2组联合应用药物比较与非PCOS组比较：* P＜0.05
3 讨 论
自1961 Greenblatt 等首次报道应用氯米芬促排卵成功，在过去的40余年，氯米芬作为最广泛的促排卵口服药物应用于临床不孕症的治疗。尽管促排卵周期的监测技术不断进步，氯米芬治疗的妊娠率却没有改善。氯米芬促排卵具有较高的排卵率和相对低的妊娠率，目前认为主要是因为其半衰期长以及其消耗雌激素受体(estrogen receptor，ER)所致［7］。氯米芬的结构和天然雌激素类似，因此它可以和身体各处的ER结合，干扰进而耗尽ER［8］。在下丘脑和垂体的这一作用被认为是氯米芬促排卵的主要机制。然而，氯米芬也作用于周边的雌激素靶器官(主要是宫颈黏膜和子宫内膜)。研究表明，氯米芬减少子宫内膜腺体密度使空泡细胞增多［9］。
来曲唑是一种新型促排卵药物，Mitwally等［1］首次用来曲唑对氯米芬无反应的PCOS患者进行促排卵治疗，此后不断有研究证明其有效性。
本研究结果显示，来曲唑对于氯米芬治疗失败的不孕症患者疗效理想，优势卵泡发育率(95.53%)、有排卵周期临床妊娠率(19.58%) 与Begum等［2］报道的90%、25.94%基本一致，对于不同原因造成氯米芬治疗失败的患者均有效，其中对氯米芬治疗时无优势卵泡发育者疗效最好。来曲唑诱导排卵可能有中枢性和外周性2种途径。中枢性：通过抑制芳香化酶活性阻止雌激素合成，降低体内雌激素水平，解除其对下丘脑/垂体的负反馈抑制，使内源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡发育［10］。外周性：通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，使卵泡内雄激素暂时积聚。研究表明，在哺乳动物体内睾酮增加卵泡刺激素(FSH)受体的表达［11］，促进卵泡早期发育，同时因为来曲唑不消耗雌激素受体，不影响雌激素对靶器官的作用，因此不改变宫颈黏液及子宫内膜，有利于精子的穿透和受精卵的着床。本研究结果显示，来曲唑对因为子宫内膜薄而失败的氯米芬治疗患者有效。临床上如果患者对氯米芬没有反应，往往联合应用促性腺激素，氯米芬和促性腺激素的序贯方案可用来减少过度反应和促排卵中需要的促性腺激素的总量，但部分患者仍然无优势卵泡发育，本研究中32例此类患者经来曲唑和（或）HMG治疗后妊娠12例。
来曲唑单独应用时优势卵泡发育率PCOS组明显低于非PCOS组，PCOS患者更多的周期需联合使用HMG。分析这与PCOS患者的个体差异及个体中抑制素水平的不同有关，这可能是PCOS患者在治疗中更需添加外源性促性腺激素的原因。
研究中有2例双胎妊娠，1例单用来曲唑，另1例联合HMG，说明来曲唑治疗过程中有双胎可能。目前已有4例成功足月分娩，未发现畸形，提示来曲唑治疗的安全性。随访过程中，有5例患者在停用来曲唑的当月妊娠。Sioufi等［13］报道来曲唑的半衰期为45 h，吸收后迅速作用且完全清除，而这5例妊娠提示来曲唑是否会影响下一周期的排卵呢？这有待于进一步的研究。
参考文献
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