【摘要】 瘦素是肥胖基因编码的蛋白产物，具有调控体重的作用，而肥胖患者易患阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）。本文OSAHS、肥胖和瘦素三者之间相互关系进行综述。
【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 肥胖 瘦素 瘦素抵抗
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome， OSAHS）患者由于在睡眠中出现上气道塌陷和狭窄而表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，夜间反复低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡和心、脑、肺血管并发症和多器官损害，严重影响患者的生活质量和寿命。大量临床及流行病学资料证实肥胖为导致OSAHS的重要危险因子之一。瘦素是近10年来发现的肥胖基因（ob基因）表达产物，它具有调节体重和脂肪分布的作用，与OSAHS及肥胖均有密切关系。因此研究瘦素、肥胖与OSAHS的关系对探讨OSAHS的发病机制可能有重要意义。
1 瘦素及其生理作用
1994年Zhang等［1］利用定位克隆技术成功地克隆了小鼠的ob基因，定位在小鼠第6号染色体，并发现人的ob基因存在于第7号染色体的q31.3，两者具有高度同源性。人类的ob基因长约20 kb，由3个外显子和2个内含子组成。瘦素为ob基因编码的蛋白质产物，它是一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白类激素，相对分子质量约为16000，以单体的形式存在于血液循环中。瘦素进入血液循环后，游离或与结合蛋白结合，通过血脑屏障，与位于下丘脑和脂肪组织的瘦素受体结合，通过双相Janus激酶（janus kinase， JAK）及信号转导影响神经肽Y等多种神经内分泌激素的产生从而调节能量代谢和脂肪沉积。瘦素主要通过以下3种方式抑制肥胖:①抑制食欲，减少能量摄取；②增加交感神经活性，导致外周去甲肾上腺素的释放增加，激活脂肪细胞膜上的肾上腺素能受体，使大量储存的能量以热能的形式释放，增加能量消耗，降低体脂；③通过抑制脂肪合成酶的限速酶——乙酰辅酶A羧化酶基因的表达抑制脂肪合成。经动物实验证实，瘦素具有降低食物摄入、增加能量消耗、减轻体重的功能。正常人瘦素水平受体重指数（BMI)、性别、脂肪含量及年龄影响。近年来的研究发现，瘦素除参与机体能量代谢，与机体的生长、生殖系统的发育有关外，同时还参与糖代谢、胰岛素分泌、甲状腺功能和肝脏代谢等多种生理功能的调节，并已证实与冠心病、高血压病、高脂血症、糖尿病、甲状腺功能减退、脂肪肝、恶性肿瘤等的发生、发展密切相关。
2 瘦素与肥胖
在动物实验研究中发现，ob基因可发生基因突变，存在ob等位基因的肥胖小鼠ob基因第105位精氨酸密码子发生无义突变而合成无生理效应的瘦素，或ob基因启动子内发生变异，致使瘦素的mRNA表达缺乏，而使血中瘦素合成减少，导致肥胖。而在人类肥胖者中，仅约5%可能存在ob基因的合成异常，这部分患者表现为瘦素绝对缺乏，大多数肥胖者其体内ob基因mRNA表达增加，血清瘦素水平升高，血清瘦素水平与肥胖程度呈正相关［2］。多数研究认为人类肥胖与瘦素抵抗有关［3］。造成瘦素抵抗的原因可能有:①外周血循环中存在瘦素的抗体或拮抗物。②血循环中存在瘦素结合物，使瘦素的结合蛋白含量增加的同时令游离的瘦素减少，从而削弱了瘦素的生物活性。③血脑屏障的瘦素转运饱和及转运受体的损害等。Banks等［4］用125I标记瘦素的研究发现，瘦素向脑脊液的转运具有饱和性(饱和浓度为25 μg/L)和限制性，这种饱和性可能是极度肥胖者发生瘦素抵抗的原因之一，但不是肥胖的原发因素，因为通常在血清瘦素浓度达到25 μg/L之前就有肥胖的发生。④更为引起研究者重视的是下丘脑中瘦素信号系统与其他体重调节因子之间的失衡，如NPY系统失衡。Sinha等［5］推测瘦素信号传递系统的缺陷和(或)瘦素效应系统受损可能是瘦素抵抗的原因，但也不能完全除外瘦素受体或受体后缺陷的存在;此外，瘦素分泌的昼夜节律(夜高昼低)变化的减弱及波动衰减，也会加速肥胖者形成瘦素抵抗。
3 OSAHS与肥胖
研究证实，粗大颈围型肥胖是OSAHS的危险因素［6-7］。Palmer［8］通过对OSAHS及肥胖患者的基因组扫描得出结论，OSAHS及肥胖的易患性可以通过一些共同的基因起作用。在白人中OSAHS和肥胖之间的关系也可以部分通过共同的基因调节通路来解释，而且参与影响紊乱指数（AHI）和BMI的染色体定位也十分相近。提示肥胖与OSAHS可能存在共同的基因调控导致的内分泌异常。
研究表明，BMI和AHI呈正相关，即肥胖者更易患OSAHS［9］。肥胖导致OSAHS的原因主要有:①肥胖者的脂肪组织在咽部堆积可使咽腔狭窄，脂肪组织在咽部及咽侧壁堆积使咽部在呼吸时的开放度下降。同时，这些松弛的组织在吸气相负压作用下更易引起软腭与会厌之间柔软的口咽壁塌陷，加重呼吸道梗阻的风险［10］。②由于肥胖患者颈部和下颌部脂肪组织较厚，使患者口咽部和喉咽部的腔外压增加，导致吸气时咽部易塌陷［11］。③肥胖使OSAHS患者腹部脂肪堆积，引起腹内压增加，胸壁顺应性减少，呼吸肌收缩强度降低，导致周围气道闭合，肺膨胀不全，特别是仰卧位时更加严重［12-13］。而与全身性肥胖相比，患者颈围的增加与OSAHS的发生率及其严重程度之间有更密切的相关性［14］。
而Gibson等［15］通过调查发现：有6.5％的OSAHS患者BMI在正常范围，75.2％的患者BMI超过正常；然而，肥胖人群中仅有12.0％的男性、0.3％ 37.0％的女性患有OSAHS。因此，怀疑OSAHS也是引起体重增加，导致肥胖的原因之一。
4 瘦素与OSAHS
OSAHS患者大多数患有高瘦素血症，人们推测可能与OSAHS患者存在瘦素抵抗有关［16］。有研究通过比较单纯肥胖者和肥胖OSAHS患者血清瘦素水平，发现单纯肥胖时，血清瘦素水平会有所升高，当出现OSAHS后，随着阻塞性睡眠呼吸暂停次数的增加，瘦素水平将进一步升高［16-17］。
人体血清瘦素浓度具有昼夜节律变化。睡眠是瘦素浓度变化的生理调节因素，正常睡眠后，凌晨血清瘦素浓度最高，上午7:00 血清瘦素水平最低；如果夜间不休息，次晨血清瘦素浓度比正常睡眠者显著增高［18］。OSAHS主要表现就是睡眠时呼吸暂停和缺氧，反复微觉醒，正常睡眠结构被打乱。研究还发现瘦素与AHI成呈相关，当AHI＞60时，瘦素水平的增加更为明显。因此，有人推测OSAHS本身是影响瘦素水平的一个独立因素，OSAHS患者病情越重，血清瘦素水平越高。OSAHS患者最主要的病理生理变化是缺氧，随着AHI增加，夜间血氧饱和度明显下降，产生低氧血症，从而引起交感神经兴奋、血管紧张素升高、血压波动，这些因素均可引起血清瘦素水平增高［19］。
5 结 语
总的来说，大多数肥胖者存在高瘦素血症，当他们患有OSAHS时，血清瘦素水平会进一步升高。因此，肥胖的发生和OSAHS的发病都与瘦素抵抗有关，但三者之间的因果关系尚不明确。可以推测，对瘦素的进一步深入研究将会对肥胖及OSAHS的治疗产生重要意义。
【参考文献】
［1］ Zhang Y， Proenca R， Maffei M， et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue ［J］. Nature，1994， 372 (6505):425-432.
［2］ Campfield LA， Smith FJ， Burn P. The OB protein (leptin) pathway--a link between adipose tissue mass and central neural networks ［J］. Horm Metab Res，1996，28(12):619-632.
［3］ Ostlund RE Jr， Yang JW， Klein S， et al. Relation between plasma leptin concentration and body fat， gender， diet， age， and metabolic covarietes ［J］. J Clin Endocrinol Metab，1996，81(11):3909-3913.
［4］ Banks WA， Kastin AJ， Huang W， et al. Leptin enters the brain by a saturable system independent of insulin ［J］. Peptides， 1996， 17(2):305-311.
［5］ Sinha MK， Caro JF. Clinical aspects of leptin ［J］. Vitam Horm， 1998，54:1-30.
［6］ YiXin S， Nakano H， Ikeda T， et al. The impact of obesity on oxygen desaturation in patients with sleep apnea/hypopnea syndrome ［J］. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi， 2001， 39(9):650-655.
［7］ Holten KB. How should we treat and diagnose obstructive sleep apnea? ［J］. J Fam Pract， 2004， 53(11):902-903.
［8］ Palmer LJ. Genomic approaches to understanding obstructive sleep apnea ［J］. Respir Physiol Neurobiol，2003，135（2-3）:187-205.
［9］ Busetto L， Enzi G， Inelmen EM. Obstructive sleep apnea syndrome in morbid obesity: effects of intragastric balloon ［J］. Chest， 2005，128(2):618-623.
［10］ Mortimore IL， Marshall I， Wraith PK， et al. Neck and total body fat deposition in nonobese and obese patients with sleep apnea compared with that in control subjects ［J］. Am J Respir Crit Care Med，1998，157(1):280-283.
［11］ Koenig JS， Thach BT. Effects of mass loading on upper airway［J］. J Appl Physiol，1988，64(6):2294-2299.
［12］ Chung WK， Power-Kehoe L， Chua M， et al. Exonic and intronic sequence variation in the human leptin receptor gene(LEPR) ［J］. Diabetes，1997，46(9):1509-1511.
［13］ 陈 刚，罗 敏，丁 伟，等.瘦素受体基因变异与中国人肥胖的关系［J］.中华内分泌代谢杂志，2001，17(5):298-300.
［14］ Davies RJ， Ali NJ， Stradling JR. Neck circumference and other clinical features in the diagnosis of the obstructive sleep apnoea syndrome［J］.Thorax， 1992，47(2):101-105.
［15］ Gibson GJ. Obstructive sleep apnea syndrome:underestimated and undertreated ［J］. Br Med Bull， 2005，72:49-65.
［16］ Phillips BG， Kato M， Narkiewicz K， et al. Increases in leptin levels， sympathetic drive， and weight gain in obstructive sleep apnea［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2000， 279(1):h334-237.
［17］ 王 香，邵 萍，牛文明，等.阻塞型睡眠呼吸暂停综合征与胰岛素抵抗的关系［J］.临床内科杂志，2002，19(3):210-212.
［18］ Simon C， Gronfier C， Schlienger JL， et al. Circadian and ultradian variations of leptin in normal man under continuous enteral nutrition: relationship to sleep and body temperature ［J］. J Clin Endocrinol Metab， 1998，83(6):1893-1899.
［19］ Snitker S， Pratley RE， Nicolson M， et al. Relationship between muscle sympathetic nerve activity and plasma leptin concentration ［J］. Obes Res，1997，5(4):338-340.
［20］ IP MS， Lam KS， Ho C， et al. Serum leptin and vascular risk factors in obstructive sleep apnea ［J］. Chest， 2000，118(3):580-586.
［21］ O′donnell CP， Schaub CD， Haines AS， et al. Leptin prevents respiratory depression in obesity ［J］. Am J Respir Crit Care Med， 1999，159(5 Pt 1):1477-1484.