作者：宋建平 陈沛泉 徐颖 欧风珍 谈博 李国桥
【关键词】 双氢青蒿素
摘要：【目的】比较双氢青蒿素的两个复方Artekin与Artekin(T)治疗无并发症恶性疟的有效性和安全性。【方法】将80例无并发症恶性疟病人随机分成两组，每组40例，采用2d共4次给药(2片／次)，成人总量8片的给药方案，观察治愈率、平均原虫转阴时间、退热时间和不良反应。【结果】Artekin组的平均原虫转阴时间为(608±198)h，Artekin(T)组为(618±205)h；平均退热时间Artekin组为(173±91)h，Artekin(T)为(228±147)h；随访28d，两组各有1例复燃，Artekin组和Artekin(T)组治愈率均为975%。患者对两复方均有较好的耐受性，恶心、腹痛等症状均轻微而且是自限性的。【结论】初步显示双氢青蒿素两个复方均有高效、速效和低毒等优点，对治疗有多重抗药性恶性疟流行区海南岛的无并发症恶性疟有良好疗效。
关键词：疟疾，恶性／治疗；疟原虫，恶性／药物作用；青蒿素／类似物和衍生物；双氢青蒿素复方／治疗应用；双氢青蒿素复方／副作用；海南岛
抗疟药Artekin与Artekin(T)均为双氢青蒿素与哌喹的复方。Artekin(T)由双氢青蒿素、哌喹和甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)组成，现已在中国、越南获准注册、销售；Artekin则由双氢青蒿素、哌喹两药组成，2003年获中国化学药品三类新药注册。
中国海南省为抗氯喹恶性疟流行区，1998年Artekin(T)2d疗程总量8片方案治疗46例恶性疟，取得100%的治愈率［1］。
2001年Artekin与Artekin(T)的临床对照试验在
【Conclusion】 Fever is the initial symptom and is characterized as medial fever and high fever in SARS patients at admission. Lung disease is marked with cough， aversion to cold and sore throat; the incidence of distention and pain in the chest and dyspnea is low. Dampheat syndrome and pain frequently occur. Most of the cases at admission are classified as weifen or qifen syndromes and are complicated with dampness syndrome.
Key words: SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME／pathogenesis(tcm)； SYNDROME DIFFER WQYX; WINDHEAT；MIDDLE ENERGIZER DAMPNESSHEAT
海南省东方市天安广州中医药大学疟疾临床研究中心进行。目的在于评价含哌喹的两种双氢青蒿素复方在哌喹抗性流行区治疗无并发症恶性疟的疗效，进一步比较两药组成的Artekin和三药组成的Artekin(T)有无区别。
1 资料与方法
11病例选择
111 纳入标准
(1)有发热等疟疾临床症状，年龄7～65岁；(2)末梢血涂片查到恶性疟原虫无性体1000～100000／μL；本次发病前1周内和发病后未用任何抗疟药，包括四环素类和碘胺类。
112 排除标准
(1)年龄小于7岁和大于65岁；(2)伴有频繁呕吐或腹泻；(3)孕妇；(4)有严重并发症或其他严重疾病。
113 病例选择与分组
80例无并发症恶性疟患者，按入院的次序，根据随机数字表随机分成2组，即Artekin治疗组和Artekin(T)对照组，每组各40例。Artekin组40例，男32例，女8例；年龄7～64岁，33例为成年人，7例为儿童(年龄11～15岁2例，7～10岁5例)；8例发现有配子体，3例合并感染间日疟。Artekin(T)组40例，男29例，女11例；年龄8～58岁，34例为成年人，6例为儿童(年龄11～15岁2例，8～10岁4例)，8例发现有配子体，2例合并感染间日疟。入院时两组病人基本情况见表1、表2。表1 两组病人基本情况比较（略）表2 两组病人免疫力及免疫器官变化情况（略）
两组病人基本情况相似，差异无显著性，具有可比性。
12 给药方法
Artekin和Artekin(T)均由广州健桥医药研究所提供(批号分别为010620和010626)。Artekin每片含双氢青蒿素40mg和磷酸哌喹320mg；Artekin(T)含双氢青蒿素32mg、磷酸哌喹320mg和甲氧苄啶90mg。Artekin和Artekin(T)片外观形状一致，按盲法原则进行试验。给药方案详见表3 。表3 Artekin和Artekin(T)的给药方案（略）
13 临床观察
全部患者住院治疗观察7d，于服药后14d、21d和28d追踪复查原虫复燃情况。住院期间每6h腋下查体温1次，体温恢复正常24h后改为1次／d，上午、下午均查询有无不良反应，连续5d，并按不良反应记录表作详细查询记录。
14实验室检查
141 原虫学检查
服药当天至服药后4d每天上午、下午分别涂制厚血膜1次，服药后5d至7d每天1次，血膜经姬姆萨染色后检查疟原虫。治疗前计算每立方毫米血的无性体原虫数(厚血膜计算按200个白细胞范围内原虫数换算)。以厚血膜200个视野查不到原虫定为阴性。于服药后14d、21d和28d涂血片复查原虫，了解原虫复燃情况。
142 血液学检查
服药当天和服药后7d检查外周血细胞计数、白细胞计数和分类。
15 统计学方法
采用SAS 612进行统计分析，对平均退热时间、平均原虫转阴时间数据进行正态性检验和方差齐性检验后，用t检验分析。对治愈率和副作用的分析，采用Fishers精确检验法。
2结果
21 疗效评价
参照世界卫生组织推荐的氯喹临床敏感性4周观察法评价疗效［2］，以平均原虫转阴时间(PCT)、平均退热时间(FCT)、治愈率和原虫复燃率作为疗效评价和比较的指标。治愈(S)：血中疟原虫无性体在服药7d内消失，28d内无复燃；显效(RⅠ)：血中疟原虫无性体在服药7d内消失，但28d内复燃；有效(RⅡ)：血中疟原虫无性体在服药后48h内显著减少(减少幅度大于75%)，但7d内不消失；无效(RⅢ)：血中疟原虫无性体在服药后48h减少不到75%或反而增多。
22 疗效
治疗后两组病人的临床症状得到迅速控制，原虫转阴时间和退热时间均较快(见表4)。两组病人全部完成28d随访，结果两组均治愈39例，治愈率均为975%，疗效相仿(P＞005)。表4 两组治疗后原虫转阴时间(tPCT)和退热时间(tFCT)比较（略）
23 不良反应
结果见表5。两组病人服药后均未见明显的毒性反应，部分病人出现的不良反应如恶心、呕吐等轻微而且是自限性的。两组比较无显著性差异。表5 两组不良反应观察结果（略）
恶性疟原虫抗性和蔓延是个全球性的问题［3］。在东南亚疟疾流行区恶性疟原虫对Fansidar和甲氟喹的抗性也在迅速蔓延［4，5］。
由于抗氯喹恶性疟在中国疟疾流行区蔓延，海南岛、云南等地均有高度抗性株存在，抗性率(体内法)分别为822%和742%，其中RⅢ抗性率分别达到35%和322%，体外抗性率分别为942%和852%［6］。1979年中国海南岛、云南等疟区停用氯喹，改用磷酸哌喹(或加磺胺多辛)治疗恶性疟和大规模用于预防疟疾，同时进行磷酸哌喹的敏感性监测。
1984～1988年符林春等在海南岛西部、南部连续观察恶性疟对哌喹的敏感性，东方县1984年治疗恶性疟36例未发现抗性，1986年和1987年，敏感性下降至83%～889%，1988年进一步下降至256%，Ⅱ、Ⅲ级抗性显著增加，共占564%［7］。1999年8～11月，同在该地区使用Artekin(T)，尽管该复方含有哌喹，但未发现该复方与哌喹有交叉抗药性［1］。
Artekin由双氢青蒿素、磷酸哌喹组成，复方中的双氢青蒿素属于短效抗疟药，具有高效、速效、低毒等特点［8-10］，但只有5～7d疗程才能获得高治愈率；磷酸哌喹与氯喹同属于4氨基喹啉类药，磷酸哌喹的效价是氯喹的26倍，毒性明显低于氯喹；磷酸哌喹的化疗指数是磷酸氯喹的66倍［１１，12］，是一类长效抗疟药，3d疗程治愈率可达90%以上。其不足之处是单药使用容易产生抗药性，而且起效也明显慢于青蒿素类药，特别是在全球多重抗药性蔓延形势下，哌喹的单独使用更受到限制。
青蒿素类药物抗疟作用与哌喹完全不同，其作用机理是青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧桥裂解，产生自由基并与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而死亡［13］。两药联合，既克服了哌喹起效慢的缺点又弥补了双氢青蒿素长疗程的不足，同时还避免了单药抗药性的产生。我们在鼠疟和猴疟药效学试验中均证明该复方配伍对疟原虫的杀虫速度、治愈试验均明显优于单药，起到协同、增效作用，在鼠疟原虫的抗性培育中观察到该复方还能明显延缓抗药性的产生。这与临床所观察的疗效是一致的，同时也解释了为什么在海南哌喹抗性流行地区使用该复方仍然获得高治愈率。说明双氢青蒿素复方具有速效、高效、短疗程、低毒副反应、使用安全等优点，与国内外现有抗疟药复方比较，具有较强的竞争力。
本试验采用成人总剂量8片2d疗程的Artekin和Artekin(T)(含TMP)给药方案，随机对照分组，共治疗无并发症恶性疟80例，结果表明：Artekin和Artekin(T)均能迅速解除病人的临床症状和杀灭疟原虫，均表现为双氢青蒿素的速效作用，两组病人的原虫转阴时间和退热时间较快，但两组比较无显著性差异。28d随访两组病人各有1例复燃，复燃时间均为第21天，Artekin组和Artekin(T)组治愈率均为975%。初步显示该地区恶性疟原虫对双氢青蒿素复方高度敏感。
两组病人在治疗期间均未见与药物明显有关的副作用。Artekin(T)组病人出现的可能与药物有关的副作用发生率略高于Artekin组，其原因可能与Artekin不含TMP有关。
虽然两个治疗组均取得高治愈率，但考虑到Artekin仅含两个成分(双氢青蒿素和哌喹)，出现的可能与药物相关的副作用更低，价格可能更低。我们将推荐不含TMP的Artekin在海南岛推广使用。
参考文献
［1］宋建平，徐颖，欧风珍，等.复方双氢青蒿素2天疗程治疗恶性疟50例［J］.广州中医药大学学报，2000，9(3)：240.
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［10］China Cooperative Research Group on Qinghaosu.Studies on the toxicity of Qinghaosu and its derivatives［J］.J Trad Chin Med，1982，2:31.
［11］沈念慈，新抗疟化合物的临床前毒性研究Ⅱ：磷酸哌喹及其复方“防疟3号”的临床前毒性研究［J］.上海第二军医大学学报，1981，3(1)：41.
［12］赵慧娟，夏愿耀，郑尊.新抗疟化合物临床前毒性研究：复方磷酸哌喹对肝细胞超微结构的影响［J］.上海第二军医大学学报，1981，3(1)：47.