【关键词】 中药莪术油
摘要：【目的】探讨莪术油、鸦胆子油经血管介入Beagle犬前列腺治疗前列腺增生症(BPH)的有效性、安全性和可行性，并建立前列腺体积X(cm３)与最大药物灌注量Y(mL)之间的回归方程。【方法】采用Seldingers 技术，对成年Beagle犬经股动脉插管至前列腺动脉进行莪术油、鸦胆子油、碘油栓塞剂灌注，估计前列腺腺体内血管床的最大容量；组间比较采用方差分析及回归分析。【结果】3种介入药物组之间术前前列腺体积及灌注量间差异均无统计学意义(Ｐ＞005)；莪术油与鸦胆子油栓剂介入前前列腺体积X与最大药物灌注量Y之间存在直线回归关系(＝0001+01401X)，即平均每10cm３前列腺组织的最大介入药物灌注量估计为14mL。术后72h各实验组前列腺组织均发生了不同程度的缺血性改变：单纯结扎非药物灌注侧前列腺组织以炎性水肿为主；碘油灌注侧前列腺组织出现局灶性坏死，腺体数量减少，腺体内衬上皮结构不清；鸦胆子油、莪术油灌注侧前列腺组织均出现大片坏死，腺体结构消失，仅残存腺体轮廓。【结论】莪术油、鸦胆子油经血管介入Beagle犬前列腺治疗BPH是有效、安全和可行的，最大药物灌注量(Y)与前列腺体积(X)之间存在直线回归关系。
关键词：前列腺增生/中药疗法；前列腺增生/病理学；莪术油/投药和剂量； 鸦胆子油/投药和剂量；回归分析；疾病模型，动物
迄今为止，手术仍然是治疗前列腺增生症(BPH)的主要方法。但BPH患病人群的高龄问题使得手术治疗有一定的局限性，而目前使用药物及其他非手术疗法尚缺乏满意的疗效。因此，我们提出开展微创中药介入治疗前列腺增生症的设想。本实验是根据前列腺增生类似于良性肿瘤，血液供应增加是肿瘤良性增生的基础条件，而前列腺大小与血供成正比等前列腺解剖和生理、病理特点而设计［１，２］，以期考察在栓塞前列腺动脉主干、阻断前列腺主要血供的同时，采用超选择插管至前列腺动脉，灌注油性中药进入前列腺组织，并用计量控制的方法，明确前列腺体积X(cm３）与最大药物灌注量Y(mL)之间的关系，确定中药经血管介入前列腺的安全性；以及通过介入油性中药使前列腺微循环阻塞，减少其他侧枝循环，以达到使前列腺组织缺血萎缩的目的。
1 材料与方法
11 实验动物
健康成年比格犬(Beagle)15只，由广州医药工业研究所动物场提供，合格证号2000b013。
12 分组方法
将实验动物随机分为3组，分别为莪术油与碘油1∶1混合栓塞剂组(简称莪术油+碘油组)、鸦胆子油与碘油1∶1混合栓塞剂组(简称鸦胆子油+碘油组)、单纯碘油栓塞剂组(简称单纯碘油组)。
13 仪器
数字血管减影仪(DSA)：Siemens SG＼CF2000型，德国西门子公司产品。
14 实验方法
用戊巴比妥(1mg/kg)将Beagle犬麻醉后，固定在手术台上，取仰卧位，由下腹正中(阴茎旁)切口入路做剖腹探查，进入盆腔后逐步分离，分别找到膀胱、前列腺以及双侧髂内动脉，并解剖出膀胱下动脉，给予保留；结扎除膀胱下动脉以外的髂内动脉血管各分支，DSA监视下做双侧股动脉插管，经髂外、髂总、髂内动脉，直达膀胱下动脉和前列腺动脉。解剖膀胱、前列腺，测量前列腺体积，并取少量前列腺组织活检。以预先置入的前列腺动脉插管为标志，将其近端主干动脉(包括膀胱下动脉)的其他侧枝钳夹，以防止灌注药物返流导致异位栓塞，并确保所有灌注药物进入前列腺血管床，同时在DSA监测下逐渐注入油性栓塞剂，以发现碘油混合栓塞剂返流作为腺体内血管床被灌满的标志而停止注药，所注入的液体量即被认为是腺体内血管床容量。拔除血管内导管，做双侧前列腺动脉结扎，观察30～60min无出现异位栓塞(缺血坏死)为成功，依次缝合腹壁各层，送回动物房饲养。术后72h解剖狗，摘除前列腺，观察其外观、体积(前列腺体积＝前后径×横径×纵径×52%)、重量、平滑肌、血管等的变化，再将前列腺标本送病理检查。最大灌注量的计算：单侧药物介入者为单侧灌注量乘2所得；双侧介入成功者为两侧药物灌注量相加之总和。手术选择双侧或单侧前列腺动脉灌注油性药物根据术中前列腺血管大小实际情况决定，其中单侧灌注药物者均为对侧血管较细不能进行超选择插管所致。所有实验动物中，单纯左侧栓塞者6例，单纯右侧栓塞者7例，双侧栓塞者2例，因血管细小无法介入侧行单纯结扎术。
15 统计分析方法
3组介入前前列腺体积及最大灌注量组间比较采用方差分析，估计不同中药油栓介入最大灌注量与前列腺体积关系采用回归分析，并估计最大灌注量的95%的容许区间。
2 结果分析
21 不同中药混合油栓与单纯碘油栓介入Beagle犬前列腺的描述性分析
结果见表1和表2。表1 各组介入前后前列腺体积及药物最大灌注量比较（略）表2 各组介入前前列腺体积和最大灌注量的回归分析（略）
表1、表2显示，介入前体积、介入后体积及最大灌注量3组间经方差分析，差异均无显著性(均Ｐ＞005)。对3组的介入前前列腺体积X(cm３）与最大灌注量Y(mL)进行回归分析及回归效果的检验，结果３组介入前前列腺体积(cm３）与最大灌注量(mL)存在直线回归关系，回归效果检验均有统计学意义(Ｐ＜005)；莪术油、鸦胆子油混合栓剂与单纯碘油3组回归方程比较差异有显著性(Ｐ＜005)。进一步对回归方程进行两两比较，结果表明莪术油、鸦胆子油栓剂分别与单纯碘油组间有显著性差异(Ｐ＜001)，但莪术油栓剂与鸦胆子油栓剂两回归方程比较差异无显著性(Ｐ＞005)，将中药两组合并后建立回归方程，其回归方程有统计学意义(Ｐ＜001)。介入前平均前列腺体积为2216cm３，平均中药混合油栓最大灌注量为3105mL。 根据所求回归方程，按介入前的前列腺体积(cm３），估计中药油栓的最大灌注量的95%的容许区间为30164～31636mL，即平均每10cm３前列腺组织，估计平均中药油栓最大灌注量为14mL。
22 术后观察
221 术后72h前列腺外观
单纯结扎非药物灌注侧前列腺有不同程度的炎性水肿，未见坏死征象；单纯碘油灌注侧前列腺水肿，有大小不等的瘀黑斑块，呈区域性坏死；莪碘混合药物灌注侧和鸦碘混合药物灌注侧前列腺均出现明显水肿，颜色瘀黑，呈明显坏死表现，且与单纯结扎侧分界线清晰。
222 术后72h前列腺病理学检查结果
①单纯结扎非药物灌注侧：腺体呈现囊状扩张，腺体内衬上皮为柱状、立方及扁平，部分上皮脱落，腺腔内可见少许炎性渗出物；间质纤维组织增生，可见少许淋巴细胞、浆细胞、组织细胞浸润。
②单纯碘油灌注侧：腺体的数量减少，内衬上皮结构不清；间质的毛细血管内皮增生，血管扩张充血；纤维组织疏松水肿，有少许炎性细胞浸润。
③鸦胆子油栓灌注侧：腺体形态结构消失，只有残存的腺体轮廓；腺上皮细胞核固缩，坏死脱落，管腔变小或消失；间质纤维红染无结构。
④莪术油栓灌注侧：腺体的形态结构消失，可见残存腺体轮廓及残存腺上皮轮廓，腺体内充满红染无结构物质。
3 讨论
31 药物计量、浓度与安全性
对3组介入前的前列腺体积、最大灌注量进行组间比较，差异无显著性(Ｐ＞005)。3组油栓最大灌注量与术前前列腺体积均存在直线回归关系(Ｐ＜001)，但两种中药油栓组回归方程与单纯碘油组方程比较，差异均有显著性(Ｐ＜005)，而两种中药油栓组回归方程差异无统计学意义(Ｐ＞005)，可以认为中药莪术油混合油栓与鸦胆子油混合油栓灌注Beagle犬前列腺体积、灌注容量相同，所建回归关系仅限于本动物实验，是否适用于其他介入药物有待于进一步的研究。在药物的浓度配比上，为不影响碘油造影效果前提下，本实验所有介入药物均与造影剂(碘油)以1∶1的最大比例浓度配成［５］，动物实验中未出现不良反应。其次，在操作方面，所有药物灌注量的控制均以直视下出现药物返流为停止给药标志，由于预先结扎或钳扎了其他分支，有效地防止了异位栓塞，所有实验动物均未见腹腔及下肢血管出现异位栓塞的缺血现象，保证了实验动物的安全。
32 结果对比分析
实验动物前列腺外观及病理检查结果显示：单纯结扎非药物灌注侧以充血水肿为主要表现，未见坏死征象；介入药物灌注侧均出现不同程度的坏死，说明采用超选择插管至前列腺动脉、灌注油性药物栓塞前列腺内微循环二级血管，可明显减少其他侧支循环建立，达到阻断前列腺内部血供，使前列腺局部发生缺血萎缩的目的，这较单纯结扎前列腺动脉主干(相当于前列腺动脉一级栓塞)更为有效。中药灌注侧其外观坏死的范围及病理所见对腺体结构的破坏程度均远大于单纯碘油灌注组，中药灌注组两组之间灌注量差异无显著性。本实验采用《中国药物大辞典》中载录的莪术油和鸦胆子油［２］作为介入中药制剂，此2种介入药物在临床上已被广泛地运用于肝癌、肾癌的肝动脉和肾动脉栓塞治疗，疗效确切，且副反应少［４］。本实验用于介入治疗BPH，不但能达到使前列腺动脉及前列腺内微循环二级血管栓塞，防止侧支循环形成的目的，而且具有较强的腐蚀赘疣、直接杀伤增生组织细胞、促使细胞凋亡等作用［３-５］，为促使前列腺增生组织的坏死萎缩、加快增生细胞的凋亡发挥了直接的作用。
术后72h实验动物的前列腺体积、重量均较术前增大，考虑因介入术后短期内摘除前列腺，使得前列腺充血水肿较坏死萎缩占优势所致，但3组术前与术后体积、重量比较差异均无显著性。
参考文献
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