关于中医药治疗子宫内膜异位症临床试验的文献评价

作者：徐珉， 司徒仪， 老鹰荣， 郭新峰， 温泽淮， 赖世隆

【关键词】 子宫内膜异位症
　　摘要：【目的】对中医药治疗子宫内膜异位症的临床随机对照试验的科研设计质量进行系统评价。【方法】按照临床流行病学/DME方法和循证医学的原则，采用《子宫内膜异位症中医药治疗文献评价表》收集文献信息，建立文献数据库，进行描述性分析和一致性检验。【结果】采用了随机对照方法的研究文献占64%，但随机对照的质量欠佳；大部分研究缺乏诊疗标准或标准不一；盲法未被采用；无退出与失访病例的报道与分析；不良反应观察较少提及。【结论】中医药治疗子宫内膜异位症的临床试验的设计和实施还存在很多不足。
　　关键词：子宫内膜异位症/中药疗法； 子宫内膜异位症/中西医结合疗法； 中医药学文献； 评价研究； 循证医学
　　子宫内膜异位症（EM）是育龄期妇女的常见病和疑难病，以渐进性痛经、不孕、性交痛、月经失调和卵巢巧克力样囊肿为主要临床表现。其发病率约占生育年龄妇女的7%～50%，不孕发生率高达30%～40%。
　　EM是激素依赖性疾病，药物治疗的原则是抗雌激素和抑制促性腺激素的作用。目前最常用的西药有丹那唑、内美通、三苯氧胺等，最昂贵的是抑那通等。手术治疗主要是通过去除异位病灶、松解粘连、切断神经通路从而缓解症状。常规药物和外科手术治疗对改善症状的效果是肯定的，但复发率高，不良反应较重。
　　中医无子宫内膜异位症病名，有关论述散见于“痛经”、“ＮＢ４５１瘕”、“不孕”等篇中。中医药治疗这些疾病有数千年的历史，随着西医结合">中西医结合妇科学的发展，中医药治疗EM的临床对照试验也屡见报道，然而这些试验的质量与疗效并没有得到系统评价，且EM自然病程复杂多变，远期疗效尚需要进行长期的随访观察。本研究将中医药作为一种独特治疗方法与安慰剂、西药治疗或手术治疗或不治疗进行比较，并对其研究方法进行评价。
　　1 资料与方法
　　11 研究对象 1979～2000年间国内生物医学期刊发表的有关中医药治疗子宫内膜异位症患者的临床研究文献。
　　12 方法
　　121 检索词 以“子宫内膜异位症”为主题词，以 “中医疗法”、“中药疗法”、“中西医结合疗法”为副主题词进行文献检索。
　　122 检索数据库 （1）中国生物医学光盘数据库（CBMdisc），检索年限：1979～2000；（2）中国中医药科技文献数据库（TCMLRS），检索年限：1984～2000。
　　123 纳入文献标准 （1）主要治疗方法为中医、中药或中西医结合疗法的临床研究；（2）随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）或临床对照试验（controlled clinical trial，CCT），无论是否采用盲法；（3）试验纳入一平行的对照组接受安慰剂、西药（丹那唑、内美通、三苯氧胺等）治疗或不治疗。中药联合西药与单用西药对照比较的随机试验也被纳入。EM的诊断标准包括妇科检查、B型超声波诊断、部分病例结合CT、MRI、CA125值、腹腔镜检查及手术后病理检查诊断为EM。结局测量综合了主要症状、体征、受孕与否、实验室指标等，具体包括痊愈、显效、有效、无效，血中CA125、抗子宫内膜抗体(EmAb)的变化及副作用。
　　13 评价方法及内容
　　131 评价方法 根据临床流行病学/DME方法学的原则，结合所研究的疾病的特征，制定了《子宫内膜异位症中医药治疗文献评价表》（简称评价表）。正式评价前先由两名主要评价者各对10篇文献进行初评，通过评定者之间的一致性检验，认为该评定表具有较高的信度，再由一位主要评价人员采用该表对符合纳入标准的RCT文献进行信息采集。
　　132 《评价表》的主要内容及评价者的一致性检验 《子宫内膜异位症中医药治疗文献评价表》分为4部分，共有33个条目，部分条目下设有子条目。内容涉及临床科研设计的主要原则及EM的特性。包括文献的一般情况、疾病的诊断及纳入、排除标准、试验设计方案（对照设立、样本含量估计、组间均衡性比较、对照药使用情况、随机化方法、盲法的运用）、干预措施及用药情况、疗效判定标准（有无区分主要和次要结局指标）、统计处理、退出与失访情况、不良反应的记录和分析、研究结论的评价等。正式评价时由研究小组负责人抽取10份有代表性的文章，由两名评价者独立进行评价后，进行各条目的一致性检验，根据Kappa统计值检验评价者之间的一致程度。
　　2 结果
　　21 文献检出情况
　　两数据库各检出相关题录316条、343条。将所有题录进行电脑检对加人工检对，剔除重复部分，剩下的总题录共424条。其中与子宫内膜异位症临床治疗有关的文献题录共有203条，剔除综述、经验总结、理论探讨、动物实验研究、个案报道文献，最后获得的原始文献共有99篇。13篇RCT文献［113］共报告了1?076例EM患者，分别接受中医药治疗与对照治疗（4篇丹那唑治疗［3，5，9，10］，1篇内美通治疗［12］，2篇三苯氧胺治疗［6，13］，1篇妇康片治疗［7］，1篇米非司酮治疗8］，3篇激素联合治［1，2，4］，1篇田七痛经胶囊对照治疗［11］）。13篇RCT试验中有3篇［2，10，13］（358例）于治疗结束后进行了随访观察，有3篇［9，10，13］对毒副作用和不良反应进行了观察，13篇文献的特征汇总见表1。13篇试验均纳入中国病人，平均每一试验的样本量为83例病人。在4篇［3，5，6，12］文章中的诊断得到B超、腹腔镜、剖腹手术的证实 ，4篇文章无明确的诊断标准［1，2，4，13］，1篇文章有明确的纳入标准［11］，3篇文章［6，7，9］见纳入标准散在的相关描述，但无明确的纳入标准。其中有4篇文献的治疗组干预措施是中西医结合疗法（中药+甲基睾丸素［1］、中药灌肠或口服加假孕疗法或假绝经疗法或保守性或半保守性或根治手术［2］、中药灌肠加米非司酮口服［8］、中药加抗炎药［12］），6篇文献研究复方制剂［36，1011］，1篇研究中药辨证治疗［7］，1篇研究复方制剂加中药保留灌肠内外合治疗法［9］，1篇专门研究中药灌肠疗法［13］。因试验药物不同，治疗方式各异，未能进行资料合并分析。全部13篇均为相对低质量的试验研究，JADAD评分［18］ 不超过2分。其中1篇文献在摘要中提到用“区组随机法”，但文中并未提及以什么为区组标准，似“区组随机法”应用错误。纳入试验的临床研究概况见表1。
　　22 中医药对EM的作用的报告
　　２２１ 内分泌调节作用
　　刘健等［3］的研究认为EM患者经内异消治疗后，血清黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E2)均有改善， E2水平的提高在内异消组尤为明显（Ｐ＜001），丹那唑治疗后睾丸酮(T)水平表现为异常上升，提示内异消对内异症患者的内分泌紊乱有均衡调节作用。
　　表1 纳入研究的临床资料概况（略）
　　２２２ 免疫调节作用
　　刘健等［3］认为，经内异消治疗后患者体液免疫补体C3、C4水平下降（Ｐ＜００５），而丹那唑组C3、C4水平治疗前后无明显改变，提示内异消对异常增高的补体水平有纠正作用。同时认为，内异症患者细胞免疫水平亦表现为失衡状态，经内异消治疗后淋巴细胞亚群CD4水平下降，CD8水平升高。CD4/CD8比值下降（Ｐ＜０01），而丹那唑组上述变化不明显，提示内异消对细胞免疫系统有调节作用。李洁［６］的研究表明，经用益气活血、化瘀通腑法治疗后，EM患者的自然杀伤细胞（NK细胞）活性增高（Ｐ＜０01），白细胞介素2（IL2）水平降低（Ｐ＜０01），EmAb转阴率为5238%，而西药三苯氧胺则无此方面的作用。司徒仪等［5］的研究表明，经补肾活血祛瘀治疗后，EmAb转阴率为5185%，与对照组丹那唑大致相同。钱氏［10］亦有类似的报道。
　　２２３ 血清CA125值的变化
　　只有1篇文献［10］报道治疗前后血清CA125值的变化，认为温肾化瘀治疗组和丹那唑对照组对血清CA125值均有下调作用，两组比较差异无显著性。
　　２２４ 血浆前列腺素含量的比较
　　有1篇［3］文献报道了治疗前后血浆前列腺素水平的变化，两组治疗后，原来异常升高的血浆前列腺素水平均有明显降低（Ｐ＜０01），提示中药内异消和对照组丹那唑对内异症患者异常升高的血浆前列腺素均有抑制作用。
　　２２５ 症状与体征
　　有1篇文献［1］按照中国中西医结合研究妇产科专业委员会1987年会议制定的疗效标准［14］，有 6篇［610，13］采用中国中西医结合研究妇产科专业委员会1991年制定的疗效标准［15］，1篇［11］采用国家卫生部1993年制定的《中药新药临床研究指导原则》［16］有关子宫内膜异位症的疗效标准，有2篇采用自拟标准［2，4］，报告了患者症状和体征的结果。有2篇文章专门提到了受孕率指标，钱氏［10］报道用桂苓消异汤治疗EM所致不孕7例，结果受孕3例，占428%；丹那唑对照组5例，受孕1例，但因样本数太少而未作差异显著性分析；胡氏［13］报道用祛ＮＢ４５１灵灌肠治疗EM不孕症患者25例，结果受孕14例 ，三苯氧胺对照组中12例，受孕2例，两组不孕症治愈结果比较，无显著性差异（P＞００５）。
　　有两篇文献对盆腔包块大小情况进行了报道，吴氏［7］报道中药辨证治疗组盆腔包块大小由治疗前的（1030±488）mm3缩小为治疗后的（491±389） mm3（Ｐ＜０01），而妇康片对照组由治疗前的（920± 502）mm3缩小为治疗后（672 ±405）mm3 ，两组治疗后差异有显著性（Ｐ＜００５）；黄艳辉等［12］报道用中西医结合、单纯中药和西药内美通3种疗法治疗，结果3组用药后巧克力样囊肿均能缩小（Ｐ＜００５），组间比较差异均无显著性（P＞００５）。 　　23 对副作用的报告 有3个试验报道了对副作用的观察［9，10，13］，1个试验对有关副作用进行了散在描述［12］。1个试验［9］对治疗组及对照组患者治疗前后均进行了肝功能测定和不良反应记录，结果治疗组24例患者治疗后均未发现肝功能损害，均无明显肥胖、痤疮等反应，其中1例服药1周后出现皮肤瘙痒，坚持服药1个月后瘙痒症状消失，未加用抗过敏治疗；其中8例患者服药期间曾出现口干、梦多等症状，嘱用淡盐水送服药后，上述症状消失。对照组21例患者中，1例治疗前肝功能正常者，治疗后肝功能异常，GPT比正常值高2倍，5例治疗后出现体重增加和痤疮等反应，1例出现阵发性心慌、潮热等。1篇文献［10］报道温肾化瘀治疗组319例患者中有3例出现轻度胃肠道不适，丹那唑对照组25例中有3例出现肝功能障碍，4例出现肥胖、痤疮，服药未满1个疗程停药。1篇文献［13］报道祛ＮＢ４５１灵灌肠治疗组中无1例出现不良反应，三苯氧胺对照组20例中6例出现恶心，2例有轻微发热，1例嗜睡，8例体重增加，8例面部痤疮。
　　24 随访情况报告 有2个试验详细报道了随访观察情况，钱氏［10］的试验报告了停药后1年的随访，结果中药治疗组复发4例，占127%，对照组复发6例，占240%。胡氏［13］的试验只报告了治疗组复发率为31%，对照组的复发率为190%，而未报告复发时间。
　　3 讨论
　　本次的文献质量评价显示，某些中草药可能对EM的内分泌功能、体液免疫、细胞免疫等有一定的调节作用，对改善EM患者的症状和体征具有一定的效果。内异消具有内分泌和免疫系统的调节作用，有降低血浆前列腺素的作用；益气活血法、化瘀通腑法、温肾化瘀法等均有EmAb的转阴作用；温肾化瘀法对EM患者CA125水平的下调作用与丹那唑相似。但由于以下几个方面的原因在解释这些发现时需慎重。
　　（1）方法学质量：随机化分配病人到治疗组和对照组，在临床科研设计中，是一个极为重要的问题。本研究纳入的试验大多质量相对低下。这些随机对照试验极少描述研究设计、随机化方法及随机分配方案的隐藏。大多数仅提及采用随机化分组，而未给予足够的信息以判断该试验随机是否适当地进行。两组样本例数相差过大，让人难以相信是真正随机的结果（两组例数分别为90∶52、70∶40、100∶60）。中药治疗组与对照组之间疗效的明显差异是否与试验的方法学质量低下有关［811］，有待进一步探讨。
　　（2）替代结局指标：EM治疗的最终目标是改善患者症状，提高生存质量，不孕患者能够受孕。现有临床试验观察的结局主要是实验室的检测指标及由中国中西医结合妇产科委员会制定的痊愈、显效、有效、无效等替代结局，而与临床相关的随访的长期结局指标如复发率等则较少报道，与病人直接相关的生存质量指标也未见报道。Vicker A［17］指出：中国的学术杂志发表的临床研究99%有效，针灸的临床研究更是100%有效，并对此提出了较为尖锐的批评。这是否与结局指标选择的不同有关，有待于我们进行深层次的分析。
　　（3）子宫内膜异位症腹腔镜下或剖腹探查分期法诊断：分期诊断有利于对疾病严重程度的判断及治疗方案的选择，从而能准确比较和评价各种疗法的优劣。本研究中仅有1篇文献［2］在治疗前采用了美国生育协会1985年修正的子宫内膜异位症分期法，没有1篇文章在结局测量时采用腹腔镜或手术下二次探查对内膜异位病灶进行再次分期、分类评价，因此这些试验某种程度上不能提供中草药对子宫内膜异位症病理分期产生影响的直接证据。
　　（4）试验过程中合并用药影响了中草药真正疗效的观察。中医药临床研究的特殊性及辨证论证、灵活变化的精髓本来已使中草药治疗方案的标准化难以实施，而本研究所选择的13篇随机对照试验中，有4个试验的中草药干预组联合应用了目前在治疗EM中有肯定疗效的药物如丹那唑、内美通、米非司酮、抗炎药等，同期与这些药物本身形成对照，而疗效观察中又无特殊的结局指标加以鉴别，因此无法体现中草药在其中所起的作用。
　　综上所述，中医药治疗子宫内膜异位症的临床实验设计和实施还存在很多不足，然而，本研究所指出的缺点都不是中医药治疗子宫内膜异位症的临床研究所特有的。事实上，即使对常规疗法的研究，也都存在着样本大小与其研究设计和预期的大小不相适应，缺乏明确的假说基础和清楚的推理支持，未见有关研究参与者、干预措施以及结局的资料，未报告在干预和追踪期间干预组及对照组所发生不良事件的次数和类型等问题。这些问题和不足都是中医药研究者在今后的研究中应克服和避免的。
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