老年人原发性胆汁性肝硬化的临床分析

　　　　 作者：周淑芬 刘树业 张卫民

【关键词】 肝硬化;胆汁性;老年

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病。西方国家患病率较高。我国发病率较西方低。此病的诊断主要依据临床表现和自身抗体的检测。近年来由于对本病认识的提高以及一些自身抗体实验方法的开始应用，发现病例有所增加。为探讨自身抗体在肝病患者中的存在状况和意义，作者选择3 000例有明确肝功能损伤的肝病患者，共检测出PBC患者116例。根据患者的年龄分为两组(老年组和非老年组)加以分析。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究对象 116例PBC患者系来自本院肝胆病科住院、门诊和外院会诊患者，均有详细的病史记录和较完整的检查报告结果，所有病人均进行跟踪随访。老年组50例，年龄 60～71(平均65±4.6)岁，男9例，女41例;非老年组66例，年龄31～59(平均49±7.8)岁，男6例，女60例。所有病人均为非甲～庚型肝炎患者，排除了EB病毒和巨细胞病毒的感染，存在不明原因的血清转氨酶异常，碱性磷酸酶、γ谷氨酰转移酶、胆红素明显升高及一些肝病体征。对象选择标准为：①肝内淤胆的临床和生化特征;②影像学检查排除胆道梗阻;③免疫学检查抗线粒体抗体/抗线粒体抗体M2亚型(AMA/AMAM2)阳性、抗核点蛋白抗体(Sp100抗体)或抗核包膜蛋白抗体(gp210抗体)阳性;④如血清AMA/AMAM2阴性，行肝穿刺病理符合PBC。

　　1.2 抗体检测 间接免疫荧光法检测抗核抗体(ANA)、AMA、抗平滑肌抗体(SMA)抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)等，试剂盒来源德国欧蒙公司，血清稀释度≥1∶100为阳性。根据荧光模型将ANA分为细胞核核膜型、胞浆型、着丝点型、核点型、细胞核颗粒等类型。免疫印记法检测抗肝抗原抗体，包括Sp100抗体、gp210抗体 和AMAM2亚型等多种自身抗体。试剂盒来源和技术支持由德国IMTEC公司提供。酶免疫斑点(条带)法检测ENA抗体，包括SSA，SSB，RNP/Sm，JO1和Scl70等。血清稀释度≥1∶100为阳性。试剂盒由德国欧蒙公司提供。

　　1.3 肝功能检测 患者晨起采空腹静脉血，采用德国Bayer ADVIA 1650全自动生化分析仪测定肝功能。

　　1.4 统计学处理 应用SPSS11.5软件，对实验数据计量资料以x±s表示，计数资料以%，组间比较，用t检验和χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 临床表现 见表1。两组症状发生率差异不显著，但老年组更易发生腹水、腹腔感染、上消化道出血、肝性脑病等并发症;合并一种或多种与自身免疫有关的疾病(如类风湿性关节炎、肝肾综合征、干燥综合征、甲状腺机能亢进等)老年组有16例(32.0%)，非老年组13例 (19.7%)。

　　2.2 肝功能检查 碱性磷酸酶、γ谷氨酰转移酶、总胆红素、直接胆红素、白蛋白/球蛋白比值，两组比较差异不显著，见表2。表1 两组患者的临床症状及并发症比较表2 两组患者血液生化检验结果(

　　2.3 自身抗体检测 AMA免疫荧光法共测116例，滴度≥1∶100有94例(81.0%)，最高滴度测至1∶1 600。AMAM2抗体酶免疫印记法共测116例，滴度≥1∶100有102例(82.8%)。其他自身抗体：ANA阳性95例(81.9%)，其主要荧光模型为胞浆型、着丝点型、核膜型和核点型，有11例为胞浆型和核颗粒/或着丝点型混合型，SSA和/或SSB≥1∶100。20例AMA阴性PBC患者ANA全部阳性，荧光染色为核点型和核膜型，其中Sp100抗体阳性8例，gp210抗体阳性10例，pANCA阳性2例，经肝穿刺病理检查符合PBC诊断。自身抗体阳性率两组差异不显著。见表3。表3 两组患者免疫学检查结果

　　2.4 肝组织学检查及分期 病理检查43例肝组织病理检查均符合PBC，主要表现为肝内小胆管胆汁淤积，小胆管炎症、破坏、上皮增生，肝细胞变性、灶状及碎屑样坏死，汇管区单核细胞浸润，不同程度纤维组织增生，部分病例有假小叶形成。

　　3 讨 论

　　PBC在我国并不十分罕见，初起时可无症状或隐匿，如对本病缺乏认识易于误诊，通常易诊断为病毒性肝炎，即使病原学检测阴性，也往往认为原因不明的肝炎或非甲～戊型肝炎。

　　116例PBC患者确诊时平均年龄为(56.3±15.4)岁，80%发生于40岁以上的中年女性。最常见的临床表现为乏力、黄疸和皮肤瘙痒，不少患者因皮肤瘙痒长期在皮肤科就诊。本文患者9%确诊于无症状，32%确诊时已有症状，59%确诊时已进展到失代偿期，从出现症状到确诊的间隔时间较长，平均26个月，老年组有2例甚至长达26年。提示临床医师对本病缺乏认识和重视不够，延误了早期诊断、及时治疗的最佳时机。本文结果显示老年组肝硬化、消化道出血的比率均高于非老年组，尤其老年组腹水发生率显著高于非老年组，提示早期诊断对该病的重要性。

　　文献报道约70%的PBC患者可伴发包括干燥综合征在内的自身免疫性疾病〔1〕，类风湿性关节炎、硬皮病、桥本氏甲状腺炎、皮肌炎、混合性结缔组织病均可并发。本文老年组有16例(32.0%)，非老年组有11例 (16.7%)，说明随着病情潜伏时间的延长，机体的免疫功能逐渐衰退。

　　PBC患者血清中可检测到多种自身抗体，说明异常自身免疫应答与本病密切相关。自身抗体阳性率两组差异不显著。AMA是PBC主要的血清学指标。90%的患者AMA阳性，此抗体的出现甚至可早于临床表现多年，对早期诊断有重要价值〔2〕。近年来研究表明，AMA至少有9种亚型(M1～M9)，其中M2亚型对PBC具有更高的特异性和诊断价值〔3〕。Metcalf等〔4〕对29例AMAM2亚型阳性而无临床表现患者进行肝脏组织学检查，发现93%患者病理表现提示或符合PBC，经随访76%的患者在2年内出现PBC临床症状。本组结果显示，AMAM2阳性检出率82.8%，比文献报道略低。

　　PBC患者常出现ANA，其阳性率在不同的研究报道中差异较大。本研究中PBC患者的ANA检出率为81.9%，其中20例患者AMA阴性，ANA全部阳性，包括8例sp100抗体阳性，10例gp210抗体阳性，2例pANCA阳性。经肝穿组织鉴定确诊为PBC。由此可见，ANA、Sp100抗体及gp210抗体对AMA阴性PBC的诊断有重要价值。

　　ANA的荧光模式与PBC相关。胞浆颗粒型、着丝点型、细胞核膜型和细胞核点型是PBC患者常见荧光模型，胞浆颗粒型与AMA/AMAM2密切相关，细胞核核膜型与gp210抗体密切相关，细胞核点型与Sp100抗体密切相关。一些混合型如着丝点型和细胞核颗粒型、胞浆型和细胞核颗粒型等，同时出现SSA/SSB等其他自身抗体，与其他自身免疫性疾病合并或先后存在。ANA核型对PBC的诊断有一定的帮助，与文献报道的结果相符〔5〕。

　　gp210抗原是一相对分子质量为210 kU的跨膜蛋白，也是PBC特异性抗体。对自身免疫性肝病的诊断具有重要临床价值。Prince〔6〕发现，几乎所有PBC样本小胆管上皮细胞(BECs)的核包膜gp210抗原表达明显上升。相反，在正常肝脏小胆管的BECs核包膜gp210抗原表达是阴性的。此外，小胆管的BECs核包膜gp210抗原表达程度与PBC肝门炎症、肝小叶间的炎症呈正相关。这些结果指出小胆管gp210表达的升高可能伴随BECs炎性损伤，对核包膜gp210抗原持续抗体反应表明PBC患者有高风险进展到晚期肝衰竭。Tanaka报道〔7〕10%～42%PBC患者血清存在抗gp210抗体，50%AMA阴性的PBC患者中存在这种抗体，且该抗体阳性往往预示病情严重。本研究中12例抗gp210抗体阳性患者(其中2例AMAM2同时阳性)。

　　Sp100为一种可溶性酸性磷酸化核蛋白，特异性的位于细胞核〔5～8〕。大约20%～30%PBC患者血清中含有Sp100核蛋白。对Sp100的研究发现它对抗原始内皮细胞血管生成的作用，与PBC的发病存在一定关系〔9〕。有文献〔10〕报道Sp100是通过负向调节内皮素1(ETS1)的作用来实现其生物学作用的。 ETS1对细胞增殖、分化、淋巴样发育、活力、侵袭及血管发生等不同的进程起着重要作用。由于本组阳性病例较少，多数参考国外的资料，由于中国人与西方人有诸多差异，因此它与PBC发病之间的关系还需进一步研究。

　　本研究中老年组与非老年组在AMA、AMAM2、ANA、gp210、sp100等抗体阳性检出率差别不显著。生化指标AST、ALT、GGT、TBIL结果显示老年组明显高于非老年组，说明老年患者肝脏损害严重预后不良与其病程长、确诊晚、大部分已进展到肝硬化失代偿期有关。总之，老年人PBS并发症的发生率及病死率均高，应提高临床医生对该病的认识，对不明原因碱性磷酸酶、γ谷氨酰转移酶、胆红素增高的老年患者，应注意检测自身抗体，使患者早确诊、早治疗，延缓生命并提高生存质量。

参考文献

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