脑白质疏松与视网膜微血管病变的相关性

【摘要】 目的 通过对脑白质疏松(LA)与视网膜微血管病变(RA)危险因素的比较及相关性研究，明确小血管病变在脑白质疏松中的作用。方法 前瞻性登记入组者LA、RA情况及其年龄、性别、血压、血糖、血脂、吸烟、饮酒、纤维蛋白原、高敏C反应蛋白(hsCRP)等指标，采用多因素Logistic回归分析LA与RA的危险因素，并对二者进行相关分析。结果 LA的危险因素为年龄、血压、血糖、 高胆固醇血症(TC)、hsCRP;RA的危险因素为年龄、血压、血糖、hsCRP。LA与RA相关系数为0.449。LA病变严重程度随着RA的升级而加重。结论 RA的危险因素同时也是LA的危险因素，提示LA是一种脑小血管病变，RA在一定程度上能够反映LA的存在及严重程度，可成为LA的预测因素。

【关键词】 脑白质疏松;视网膜微血管病变;危险因素

脑白质疏松(LA)指脑室周围或皮质下区CT上的弥漫性低密度带或MRI T2加权像上的弥漫性高信号区。这种现象在老年人中极为常见，其存在与严重程度有明显的个体差异，早期可能没有任何症状，但达到一定程度后，其体积的增加就与卒中发病、认知损害、步态障碍等临床症状相关〔1，2〕。目前其病因及发病机制尚不清楚，多数学者认为，它是脑小血管病变引起的缺血性表现，这在组织病理学研究中得到一定程度的证实〔3〕，但尚缺乏临床依据。视网膜循环系统作为全身唯一在活体上可以直接观察到的血管，能较早期地反映全身微小血管的变化，可能有助于我们了解亚临床期的脑部微血管改变。国外对此已经进行了大样本的调查〔4～6〕，初步证实了视网膜微血管病变(RA)与认知能力减弱、大脑白质损伤的相关性，而国内相关调查尚属空白，本研究通过LA与RA的危险因素对比及相关分析，了解小血管病变在LA发生中的作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 2005年3月至2007年3月在重庆医科大学附属第二医院因各种原因在神经内科入院的老年患者482人，年龄60～80岁，所有患者均进行了标准的问卷调查、脑MRI及眼底照相检查。根据LA及眼底照相的检查结果，在482例患者中，脑MRI检查发现LA者329例;眼底照相发现RA者288例;脑MRI及眼底照相均未见异常者122例设为对照组。

　　1.2 血液生化检测 采取空腹静脉血，采用酶法测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)，Von Clauss法测定纤维蛋白原(FIB);高敏C反应蛋白(hsCRP)采用胶乳增强免疫透射比浊法测定。

　　1.3 脑MRI及眼底照相 采用GE Sigma ExciteⅡ 1.5 T超导型磁共振扫描仪，运行常规T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复序列(FLAIR)横断扫描，层厚为5 mm，间隙为0.5 mm。LA严重程度参考Manolio评分标准〔7〕共分9级。双眼眼底照相由专业人员进行，采用CRDGI型免散瞳眼底照相机(日本佳能公司生产)进行眼底照相检查。按KeithWagener分级法;Ⅰ级：视网膜动脉变细、反光增强;Ⅱ级：视网膜动脉狭窄、动静脉交叉压迫;Ⅲ级：在上述病变基础上有眼底出血、棉絮状渗出;Ⅳ级：上述基础上出现视神经乳头水肿。

　　1.4 危险因素的统一标准 高血压诊断标准依据ESH/ESC 2007高血压防治指南〔8〕的血压分型标准在标准条件下测量收缩压(SBP)≥140 mmHg或舒张压(DBP)≥90 mmHg，或目前正在服用抗高血压药物治疗;糖尿病按照2005年WHO IDF公布标准，至少两次随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或既往有确切糖尿病史，正在使用降糖药物;按WHO标准，把每天吸烟1支以上、时间长于1年者定义为吸烟者;饮酒≥100 g/d连续5年以上者视为异常。

　　1.5 统计分析 运用SPSS11.5统计软件分析，均以x±s表示，两组间均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，多个样本均数间的比较用ANOVA法分析和SNKq检验。LA和RA的危险因素采用Logistic回归分析;指标间的关系判定采用Spearman相关分析。

　　2 结 果

　　2.1 各相关因素的比较 由表1可见，与对照组相比，LA组在年龄、血压、血糖、TC、LDLC、hsCRP、吸烟率上差异均有统计学意义(P<0.05)，而RA组在年龄、血压、血糖、TC、hsCRP上差异亦均有统计学意义(P<0.05)。

　　2.2 LA和RA的独立危险因素 LA发病的危险因素，以LA与否为因变量，12项可能与LA相关的影响因素为自变量，进行Logistic多因素逐步回归分析，结果显示，LA的危险因素为年龄、血压、血糖、TC、hsCRP (见表2)，其他7项影响因素如性别、吸烟、饮酒、TG、HDLC、LDLC、FIB，经逐步回归分析提示对LA的影响无统计学意义。同样的方法，得出RA的危险因素为年龄、血压、血糖、hsCRP(见表3)。表1 LA组、RA组与对照组相关因素的比较表2 LA危险因素Logistic回归分析表3 RA危险因素Logistic回归分析

　　2.3 RA与LA的相关分析 结果显示，高达72%(237/329)的LA患者同时罹患RA，RA与LA相关系数为0.449，差异具有统计学意义(P<0.005)。

　　2.4 RA与LA严重程度的研究 各RA分级患者的LA评分分别为：正常者0.84±0.42(n=194);RA Ⅰ级2.12±0.89(n=112);RA Ⅱ级3.45±0.98(n=113);RA Ⅲ级4.46±0.74(n=54);RA Ⅳ级6.13±0.84(n=9)。LA病变的严重程度有随着RA的加重而加重的趋势(均P<0.05)。

　　3 讨 论

　　LA的发生有许多机制学说，有学者认为它是颅内外大血管的狭窄引起的缺血病变，而有学者则认为它是一种脑深穿支小动脉硬化引起的慢性低灌注。由于视网膜循环系统与脑部循环系统具有相同的解剖、生理和胚胎发育特征，发生在视网膜微血管的变化可能同时发生在脑小血管上，因此，对视网膜微循环的观察为LA和其他脑微血管疾病的相关因素和结局的研究提供了独一无二的机会。

　　本研究发现RA和LA具有共同的危险因素，提示二者可能具有相同的发病机制。RA起因于小血管损害，高度提示LA也是一种小血管病变，其共同的致病机制包括高龄、高血压、血糖紊乱、炎症等。年龄是小血管病变重要的不可控因素，年龄每增加1岁，LA、RA患病的几率分别增加1.1、1.4倍。有研究〔9〕显示视网膜微血管的自动调节能力、脑微血管的密度都随着年龄的增加而下降，在年龄的作用下，脑血管与视网膜微血管进行相似的改变，表现为血流量的减少、糖代谢、氧代谢的降低及微血管解剖结构的破坏。高血压是小血管病变最重要的危险因素，随着血压的升高，小动脉发生透明样变，中膜、内弹力膜退行性变，被纤维组织取代，血管迂曲，通透性增强。眼底改变是高血压诊断分级的重要依据，LA与RA发生的相关性很大程度是由高血压介导的。糖尿病是另一个重要的小血管病危险因素，已经明确持续的高血糖可导致线粒体电子传递链产生过度的超氧化物，导致微血管并发症。Ferguson 等〔10〕报告1型糖尿病的年青患者发现糖尿病视网膜病与白质低密度病灶相关，这种相关性在调整了年龄、性别等因素后依然存在。但大多数研究认为视网膜微血管对高血糖损害较脑小血管更为敏感，本研究中糖尿病患者合并LA的几率是非糖尿病者的2.1倍，而糖尿病患者合并RA的几率是非糖尿病者的3倍左右，间接证实了此结论。

　　此外，hsCRP作为炎症过程中最具标志性的因子，可以激活单核巨噬细胞从而上调晚期或慢性期的炎症反应，其浓度可能直接反映了内皮损伤的程度。本研究中，hsCRP成为RA与LA共同的危险因素，支持炎症在小血管病变发生中的作用。本调查中TC是LA的危险因素，但未成为RA的危险因素，其原因尚需进一步研究。

　　在社区动脉粥样硬化研究(ARIC)中发现RA与认知能力减弱、大脑白质损伤和MRI定义的脑萎缩的相关性，而Goto尸体解剖中发现死于卒中的患者，脑小动脉和视网膜微动脉表现有极强的相关性，在高血压大鼠上发现相同表现〔11〕，这与我们的结果一致。

　　总之，以住院患者为基础的研究证实LA与RA独立相关，RA在一定程度上能够反映LA的存在及严重程度，可成为LA的预测因素。视网膜照相作为一种非侵入方法，可以观察视网膜动脉的硬化，它在一定程度上反映了全身动脉，尤其是脑部小动脉的硬化，对LA的研究有所帮助。

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