FOLFIRI方案化疗对肾上腺皮质激素的动态影响

　　　　 作者：汤菊萍 姜怡乾 李朝阳 陈灵芝 宫赟正

【摘要】 [目的]探讨FOLFIRI方案化疗对肾上腺皮质激素的动态影响。[方法]选择胃肠癌根治术后男性患者共41例，分为化疗组21例和对照组20例，分别于FOLFIRI化疗开始前(化疗开始0月)和结束时(化疗开始6月)，化疗结束后6月和FOLFIRI化疗结束后1年时(化疗开始18个月)监测患者血浆皮质醇和醛固酮水平。[结果]在18个月的观察期内对照组的糖皮质激素无明显变化;醛固酮的活性水平呈升高趋势，化疗组的糖皮质激素活性水平在化疗后明显升高，超过正常水平，化疗结束6个月后仍高于化疗前和对照组同期水平，化疗结束12个月后才降至正常，醛固酮在6个疗程的FOLFIRI方案化疗后呈明显降低，而化疗结束12个月后仍未完全恢复。[结论]FOLFIRI方案对分泌糖皮质激素的内分泌细胞无明显器质性损伤，但可能永久性地损害了交感神经兴奋性或/和相应的内分泌细胞，造成醛固酮分泌障碍。

【关键词】 FOLFIRI方案;皮质醇;醛固酮;胃肠癌根治术

　　Abstract： [Objective]To explore the dynamic influence of chemical therapy PLOFIRI plan on adrenal cortex hormones.[Method]Select 41 male cases with gastricintestinal cancer halsted operation， pide them into chemical therapy group(1) with 21 cases and control one 20(2)， respectively measure both cortisol and aldosterone levels at 6m and 1 year after FOLFIRI therapy.[Result]After chemical treatment for 18m， in group 2， there’s no marked change on glucocorticoid， the aldosterone was raised; in group 1， the glucocorticoid was much more increased than normal level， even 6m after the end of treatment， still higher than that before treatment and that of control one of the same period， but decreased to normal after 12m; while the aldosterone was markedly decreased after 6 courses of the plan and could not recover after 12m.[Conclusion]FOLFIRI plan has no marked organic injury incretion cell for glucocorticoid， but may permanently injure the corresponding incretion cells or sympathetic excitatory， causing disordered secretion of aldosterone.

　　Key words： PLOFIRI plan; cortisol; aldosterone;gastricintestinal cancer halsted operation

　　 FOLFIRI(亚叶酸+5氟尿嘧啶+伊利替康)方案对多种恶性肿瘤有效，是目前最常用的联合化疗方案之一。FOLFIRI化疗现已成为肠癌术后化疗的一线方案和晚期姑息治疗的重要手段。但是，FOLFIRI方案因多药联合化疗，各药毒性互相加重而毒副反应较大，特别是多周期用药后常出现剂量累积性的神经内分泌毒性[1]，影响患者生理功能及治疗计划的完成。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 2006年6月至2008年10月我院收治的住院胃肠癌根治术后男性患者共41例，年龄50～70岁，平均(58.51±4.76)岁。入选标准：全部患者诊断均为病理证实并除外其它肿瘤、垂体和肾上腺疾病史。随机分为化疗组21例和对照组20例，组间年龄构成相当。各组并无其它对垂体、肾上腺可能有明显影响的辅助用药和长期应用类固醇激素。FOLFIRI方案化疗(亚叶酸和伊利替康为江苏恒瑞医药生产)，均为1疗程/月，共连续6个月。

　　1.2 检验指标与方法 早8～9点取静脉血2.5ml，5 μl EDTA·K2(150g/L)抗凝，测定血浆皮质醇和醛固酮。测定方法均为放射免疫法，具体按试剂盒操作说明书进行。分别于FOLFIRI化疗开始前(化疗开始0月)和结束时(化疗开始6月)，化疗结束后6月和FOLFIRI化疗结束后1年时(化疗开始18个月)监测全部患者血浆皮质醇和醛固酮水平，共4次。

　　1.3 统计学方法 所有相关数据均采用SPSS10.0软件包进行统计学分析，计量资料采用方差分析(F检验)和两两比较q检验。

　　2 结果

　　2.1 对血浆皮质醇活性水平的影响 见表1。

　　2.2 对血浆醛固酮活性水平的影响 见表2。表1 血浆皮质醇活性水平的变化表2 血浆醛固酮活性水平的变化与对照组比较，a：P<0.01;与化疗前比较，b：P<0.01;与化疗结束时比较，c：P<0.01

　　3 讨论

　　FOLFIRI方案化疗可以引起神经内分泌等多方面的毒性，与各化疗药在不同代谢水平的协同有关，包括DNA的损伤、参与细胞凋亡和增殖的信号分子的调控[2]。肾上腺糖皮质激素(主要为皮质醇)的合成、分泌主要受腺垂体分泌的促肾上腺皮质激素的调节，构成机体主要应激反应系统。糖皮质激素具有广泛的生理病理作用，不仅调节能量、水和电解质代谢，维持循环血压，而且抑制机体炎症过程、免疫反应，从而影响肿瘤的发生发展和其它疾病的预后。醛固酮的合成、分泌主要受血管紧张素Ⅱ的调节，不仅调节水和电解质代谢、维持循环血量，而且在脑血管病及多器官衰竭的发生发展中起着重要作用，也构成机体重要应激反应系统[34]。

　　本次研究发现，在18个月的观察期内对照组的糖皮质激素无明显变化;醛固酮的活性水平呈升高趋势，但无统计学意义。这提示这类患者术后肾上腺皮质内分泌功能可能已趋稳定。化疗组的糖皮质激素活性水平在化疗后明显升高，超过正常水平，化疗结束6个月后仍高于化疗前和对照组同期水平，化疗结束12个月后才降至正常。这提示FOLFIRI化疗中伊利替康的胆碱能样作用[5]具有刺激相应的皮质内分泌细胞的功能，化疗对此内分泌细胞无明显器质性损伤。这与我们早先的研究发现含FOLFIRI的序贯疗法造成的皮质醇持续高水平的结果相一致[1]。研究发现醛固酮在6个疗程的FOLFIRI方案化疗后呈明显降低，而化疗结束12个月后仍未完全恢复，提示FOLFIRI方案化疗可能永久性地损害了交感神经兴奋性或/和相应的内分泌细胞[6]，造成醛固酮分泌障碍。临床可能出现低血压和应激反应能力降低，不利于脑血管病及多器官衰竭的转归。

参考文献

　[1] 陈灵芝，王雪春，康云平，等.FOLFOX/FOLFIRI序贯化疗对ACTH皮质醇内分泌轴的动态影响[J].浙江医学，2009，22(2)：136137.

　　[2] Gamelin L， BoisdronCelle M， Delva R， et al. Prevention of oxaliplatin—re1ated neurotoxicity by calcium and magnesium infusions：a retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer[J].Clin Cancer Res，2004，10(12Pt1)：40554061.

　　[3] 王新，郭洪志.肾素血管紧张素醛固酮系统与脑血管病及多器官衰竭的研究进展[J].中国危重病急救医学，1999，11(9)：69.

　　[4] 彭英，黄如训，李湘平.高血压性脑梗塞急性期血浆和脑脊液心钠素、血管紧张素及精氨酸加压素变化及其意义[J].中国危重病急救医学，1995，7(3)：145146.

　　[5] 杨慧.化疗药物开普拓毒副反应的护理进展[J].护理与康复，2007，6(2)：8890.

　　[6] 黄常新，陈灵芝，赵建刚，等.FOLFOX化疗对男性性激素的影响及补肾益气中药的保护作用[J].中国西医结合">中西医结合杂志，2008，28(10)：136138.