慢性肾衰竭合并冠心病患者血浆氧化型低密度脂蛋白水平变化及临床意义

　　　　 作者：陈恩静 甘华 王辉 钟清 沈青 谯林

【摘要】 目的 探讨慢性肾衰竭（CRF）合并冠心病患者血浆氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）水平变化及临床意义。方法 用ELISA方法测定299例住院病人和111例健康自愿者血浆oxLDL水平，同时测定血浆TC、TG、HDLC、LDLC、Scr与ALB指标。结果 血浆oxLDL水平：CRF合并冠心病组〔n=148，(430.88±190.56) μg/dl〕明显高于非合并冠心病组〔n=72，(139.13±50.15) μg/dl〕(P＜0.05)；CRF合并不稳定性心绞痛组〔n=66，(545.58±202.89) μg/dl〕明显高于合并稳定性心绞痛组〔n=82，(255.75±112.3) μg/dl〕(P＜0.05)。CRF组〔n=220，（372.18±153.68） μg/dl〕明显高于正常对照组〔n=111，(34.90±17.65) μg/dl〕与慢性肾炎组〔n=79，(40.64±20.20) μg/dl〕(P＜0.05)；但慢性肾炎组与正常对照组无显著性差异(P＞0.05)。结论 CRF患者血浆oxLDL水平显著高于正常人及慢性肾炎患者，并发冠心病的患者其血浆oxLDL水平升高更为明显，其中合并不稳定性心绞痛患者血浆oxLDL水平尤其高。因此，CRF患者血浆oxLDL浓度的高低可间接提示动脉粥样硬化的存在及严重程度。

【关键词】 氧化型低密度脂蛋白；慢性肾衰竭；冠心病

　　【Abstract】Objective To investigate the plasma levels of oxidized low density lipoprotein (oxLDL) in patients with chronic renal failure(CRF) and coronary heart disease. Methods 299 patients and 111 healthy subjects were taken venous plasma after fasting for 12 h and vegetable diet for one day. The levels of oxLDL were measured by sandwich ELISA. Results The plasma levels of oxLDL were significantly elevated in CRF patients 〔（372.18±135.68）μg/dl ， n=220〕 compared with those of control subjects 〔 (34.90±17.65) μg/dl ，n=111〕 and chronic glomerulonenephritis patients〔(40.64±20.20) μg/dl， n=79〕 (P＜0.05) .The levels of oxLDL of CRF patients with coronary heart disease (CHD) 〔 n=148， (430.88±190.56) μg/dl〕 were more than those of CRF patients without CHD〔n=72， (139.13±50.15) μg/dl〕 (P＜0.05).And then， the levels of oxLDL in CRF patients with unstable angina pectoris 〔n=82， (545.58±202.89)μg/dl〕 were significantly higher than those of CRF patients with stable angina pectoris 〔n=66， (255.75±112.38) μg/dl) (P＜0.05)〕. Conclusions The elevated level of plasma oxLDL in CRF patients may result in artherosclerosis disease.
　　
　　【Key words】Oxidized low density lipoprotein ; Chronic renal failure ;Coronary heart disease

　　随着肾脏替代治疗技术的不断发展，慢性肾衰竭（CRF）患者的生存期明显延长，但仍然受多种因素影响，临床上发现动脉粥样硬化性心血管疾病仍是CRF的主要并发症及死亡原因〔1〕，约占所有死亡原因的45%。而血脂代谢紊乱与动脉粥样硬化(AS)的发生发展密切相关，新近许多学者研究发现，血浆氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）对血管内皮细胞的结构和功能有很大损伤作用，可能是AS的独立危险因素〔2，3〕。但目前几乎没有CRF尤其是合并冠心病患者血浆oxLDL水平变化的临床试验研究。本文旨在探讨CRF患者尤其合并冠心病患者血浆oxLDL水平变化的临床意义，为临床早期预防及治疗提供一定的理论依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 对象

　　我院2004年1月至2006年12月住院病人299例（诊断以高等医学院校《内科学》第6版教材为标准）。CRF组220例（病因：慢性肾小球肾炎162例，多囊肾13例，梗阻性肾病23例，慢性肾盂肾炎5例，痛风性肾病17例），男119例，女101例，血肌酐（Scr）(749.39±364.98) μmol/L；依据是否合并冠心病分为：CRF合并冠心病组148例（男81例，女67例）；CRF非合并冠心病组72例（男38例，女34例）；CRF合并冠心病组根据临床表现不同分为两个亚组：稳定性心绞痛组82例（男42例，女40例）和不稳定性心绞痛组66例（男39例，女27例）。慢性肾炎组79例（病理类型包括 IgA肾病，膜性肾病，系膜毛细血管性，局灶节段肾小球硬化），男43例，女36例；111位健康自愿者为正常对照组，男56例，女55例。

　　1.2 方法

　　所有患者入选前1个月未服用抗氧化药物和降脂药物，都服从其相应的饮食控制。素食1 d，清晨空腹采静脉血标本。用酶学法测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)（日本第一化学株式会社试剂盒），日立7170A全自动生化分析仪自动检测。oxLDL测定用ELISA双抗体夹心法（试剂盒购于上海荣盛生物试剂厂）：将特异性单克隆抗体包被固相载体，与待测血浆样品中oxLDL结合，再加入酶标记特异性抗体，然后加入底物显色。酶标仪在492 nm处测定。标准血清浓度与OD值进行回归后计算出样品的浓度。Scr与血白蛋白（ALB）值均由我院检验科测定。

　　1.3 统计学方法

　　实验数据以x±s表示。采用t检验(数据不成正态分布时经过对数变换) ，直线相关分析等统计方法采用SAS6.12系统进行。

　　2 结 果

　　2.1 慢性肾炎组、CRF组与正常对照组oxLDL及血脂变化比较

　　见表1。CRF组血浆oxLDL水平明显高于正常对照组与慢性肾炎组(P＜0.05)；慢性肾炎组与正常对照组比较血浆oxLDL水平无明显差异(P＞0.05)；oxLDL水平与TC及LDLc水平无相关性（r=0.103 51，P＞0.05；r=0.106 30，P＞0.05）；oxLDL水平与血Scr水平无相关性（r=1.098 05，P＞0.05）。表1 慢性肾炎组、慢性肾衰竭组与正常对照组oxLDL及血脂变化(略)

　　2.2 CRF合并冠心病组与非合并冠心病组血浆oxLDL水平的变化

　　见表2。CRF合并冠心病组血浆oxLDL水平明显高于非合并冠心病组及正常对照组(P＜0.05)，CRF非合并冠心病组血浆oxLDL水平明显高于正常对照组(P＜0.05)，CRF合并冠心病组年龄大于CRF非合并冠心病组及正常对照组(P＜0.05)。CRF非合并冠心病组年龄小于正常对照组及CRF合并冠心病组(P＜0.05)。表2 CRF合并冠心病组与非合并冠心病组血浆oxLDL水平变化(略)

　　2.3 CRF合并不稳定性心绞痛组与合并稳定性心绞痛组血浆oxLDL水平的变化

　　见表3。CRF合并不稳定性心绞痛组血浆oxLDL水平明显高于合并稳定性心绞痛组(P＜0.05)。两组间年龄无显著性差异(P＞0.05)。表3 CRF合并UAP组与合并UA组血浆oxLDL水平(略)

　　3 讨 论
　　
　　本研究结果显示，CRF患者血浆oxLDL水平显著高于正常健康者，也高于慢性肾炎患者，与国外报道在局灶节段性肾小球硬化动物模型及人类多种慢性肾小球疾病的肾活检组织中均检测出了oxLDL的沉积，并且oxLDL沉积的程度与肾功能不全的程度呈正相关相一致〔4～6〕。随着慢性肾脏疾病的发展，血浆oxLDL的水平逐渐升高。CRF患者无论是否合并冠心病血浆oxLDL的水平均明显高于正常健康者，合并冠心病者血浆oxLDL的水平明显高于非合并冠心病者，提示血浆oxLDL的水平在肾脏疾病的发生发展中及并发动脉粥样硬化性心脏病中起了重要的作用。
　　
　　正常情况下，血清LDL与肝脏LDL受体结合，通过胞饮作用进入肝细胞，细胞内高密度脂蛋白聚集可使LDL受体下调，以避免胆固醇进一步积聚。然而当LDL经过某些化学修饰，特别是氧化修饰后，oxLDL识别LDL受体功能丧失，转而被单核细胞、巨噬细胞的清道夫受体摄取，形成泡沫细胞，引起AS。本研究结果显示CRF患者血浆oxLDL水平明显增高，原因可能与下列因素有关：①体内抗氧化剂或酶的数量减少或活性减弱：CRF患者体内维生素A、E的功能异常或维生素C缺乏，不能发挥其保护LDL不被氧化的作用〔7〕；维生素E发挥保护作用还需要泛醌10（Ubiquinol10）的存在，泛醌10同维生素E一起可抑制脂质氧化的启动与进展，CRF患者血浆中泛醌10水平降低。另外在CRF患者体内降解氧化脂质的酶芳香烷基磷酸酯酶的活性降低，使脂质氧化增加。②体内氧化剂活性增加：CRF患者血液及各种组织中的髓过氧化物酶（MPO）的活性增加〔8〕，可增加脂质的氧化。③CRF患者体内晚期糖基化终产物（AGE）的水平提高，增加的AGE使血中天然LDL的清除减少，并使活性氧中间物产生增多，从而增加LDL的易氧化性〔9〕。总的来说，CRF患者血浆中oxLDL升高是由于体内氧化作用与抗氧化作用不平衡，氧化作用占优势的结果。CRF患者体内升高oxLDL本身对肾小球存在损伤作用，Lee在活检的肾组织中发现大量的oxLDL〔5〕，许多体外细胞实验也说明了oxLDL对肾组织的损害作用〔10〕，oxLDL对肾组织损害的机制为致肾小球系膜细胞增生、肾小球硬化、肾间质纤维化〔11〕等。
　　
　　本研究结果显示CRF合并冠心病者血浆oxLDL水平增高更明显，而且随着AS程度的加重，血浆oxLDL水平逐渐增加。CRF患者血浆oxLDL水平增高导致AS的可能机制：①oxLDL一方面可直接吸引血液中的单核细胞，另一方面可激活内皮细胞，促进趋化因子、黏附分子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）和单核细胞集落刺激因子（MCSF）分泌，进而刺激循环血液中单核细胞黏附于血管内皮细胞，诱导分化为巨噬细胞，并聚集形成泡沫细胞。②oxLDL具有细胞毒性作用，可以直接损伤内皮细胞本身，导致通透性增加，细胞间隙增大从而有利于脂质成分通过内皮层进入内皮下，有助于AS形成〔12〕；oxLDL能抑制内皮细胞合成和释放一氧化氮（NO）〔13〕，继而损伤舒血管特性，增加血管的紧张性，血小板集聚功能增强，加速AS的形成。③oxLDL是一种重要的抗原，刺激机体产生抗体后与之结合形成抗原抗体复合物后促进巨噬细胞通过清道夫受体、Fc受体及非特异性吞噬等多种途径摄取oxLDL，从而促进巨噬细胞进一步演变为泡沫细胞。④oxLDL可抑制前列环素I2(PGI2)合成酶，使PGI2合成减少，激活血小板环氧化酶，使血栓素A2（TXA2）产生增加，破坏了PGI2/TXA2的平衡，促血小板集聚，引起血管痉挛和血栓形成；其还可作用于内皮，导致局部血液凝固机制的紊乱，诱导内皮组织因子的促凝活性，引发纤维蛋白在血管壁沉积，促进AS。CRF患者血浆oxLDL通过上述机制不仅使肾脏损伤加重，而且使其易并发冠状动脉粥样硬化性心脏病。
　　
　　本研究结果显示CRF合并不稳定性心绞痛患者血浆oxLDL水平显著高于合并稳定性心绞痛者，与国外冠心病研究结果一致〔14〕。也有的研究从病理角度得到了类似的结论〔15〕：发现不稳定斑块组各部位的oxLDL的含量均显著高于稳定斑块组，提示随着AS程度的加重，血浆oxLDL的水平越高，反过来升高的血浆oxLDL的水平又会加重AS的程度，形成恶性循环。本研究显示血浆oxLDL浓度的高低可能提示患者AS的存在及严重程度。
　　
　　本研究发现血浆oxLDL水平与血TC、LDLC及Scr水平无相关性，提示oxLDL可能是重要的致AS独立危险因素。因此，CRF患者血浆oxLDL水平明显升高，并发冠心病的患者其水平升高更为明显，合并不稳定性心绞痛患者血浆oxLDL水平尤其高，血浆oxLDL浓度的高低可能提示AS的存在及严重程度，故应早期监测血浆oxLDL水平，对延缓肾功能的减退，减少并预防CRF并发心血管事件的发生有很大的临床意义。

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