多巴胺部分激动剂对不同受体的影响与抗精神病药物研发

　　　　　　作者：周小东 刘知源 石建喜

【关键词】 抗精神病药物 多巴胺部分激动剂 第三代 研发方向

　　美国惠氏公司与Solvay联合开发的第三代抗精神病新药，多巴胺部分激动剂（bifeprunox），以其独特的受体特性而发挥抗精神病效应，已受到临床医生的关注，这或许是近几年来精神科药物治疗领域里发生的一件大事，可能会改变临床治疗的前景。尽管该药被美国食品与药物管理局（FDA）在2007年底由于部分临床不良反应的数据需要核实，尚未获批准，这只是早晚的事情。对该药物独特的药理特性的了解，有助于医生判断精神科药物今后的研发方向。

　　1 Bifeprunox的部分药理代谢资料

　　1.1 药物及其名称

　　药物名称：Bifeprunox mesilate，DU127090；化学名称：7［4(Biphenyl3ylmethyl)piperazin1yl］benzoxazol2(3H)one methanesulfonate；结构式：分子式：C24h33N3O2.CH4O3S。

　　1.2 目前的研发状态

　　三期临床试验。研发厂商：Solvay (Originator)， Lundbeck (Licensee)， Wyeth Pharmaceuticals (Licensee)。2007年4月，在美国科罗拉多举行的国际精神分裂症研究会议上，根据其对锥体外系副反应、催乳素水平、体重变化、血脂以及QTc间期等指标的观察结果认为该药有良好的代谢安全谱，比当前所应用的抗精神病药物的不良反应都要少，是一种可良好耐受的非典型抗精神病药物范畴内药物。由于该药物目前仍处于研究之中，有关该药的药代动力学数据还不能公开获得。就现有的资料已经证实该药的吸收与食物的消化吸收无关，对体重不构成临床意义上的影响，所以长期服用不必担心代谢综合征的发生。临床使用方面，主要应用于精神分裂症各种症状的缓解性治疗，现有的资料提示优于相匹配的现有药物，如利培酮和奥氮平。另外，还可用于躁狂症的治疗。该药物预计2006年～2007年在美国和加拿大注册，2008年上市，欧洲同步。二期和三期临床试验中，已有2650例患者参与。
2 Bifeprunox对脑组织受体的独特作用格局

　　2.1 部分激动D4、D2和D3受体

　　精神分裂症患者的认知功能是受到削弱和影响的，对多巴胺D4受体的相互作用可以改善患者的认知功能。研究显示，传统抗精神病药物，如氟哌啶醇以及非典型抗精神病药物，如氯氮平和利培酮，都显示出对受体的拮抗特性。而第三代药物，如bifeprunox发挥的作用却是部分激动效应（10%～30%）。阿立哌唑有轻微的刺激［35S］GTP微克S蛋白的作用，在微克分子浓度的水平上发挥捆绑性作用。非洲爪蟾(Xenopus laevis)卵母细胞与G蛋白连接的内在钾(GIRK)通道的调节形成了高密度的D4受体的融合表达，阿朴吗啡、丙克拉莫等药物发挥的是刺激(GIRK)流量（Emax 可达70%～80%）。5HT1A受体向心配合体，如氟立班丝氨（flibanserin，一种5HT1A受体激动剂的抗抑郁药），也显示出对多巴胺受体的部分激动特性（15%）。氟哌啶醇、氯氮平和奥氮平则没有针对GIRK流量的刺激作用。相反，阿立哌唑、bifeprunox就显示有部分的激动效应（Emax20%～35%）。这些资料表明，不像传统的或非典型的抗精神病药物，第三代抗精神病药物bifeprunox显示出针对多巴胺D4受体的部分激动效应，从而可能会充分发挥影响精神活动的特性［1］。
　　
　　Bifeprunox对人类D2受体的影响是既有激动又有拮抗性质。体外的药理评估研究包括forskolin刺激的cAMP积聚抑制程度和这种在克隆CHO细胞链式表达人类多巴胺D(2L)和D（2S）受体高密度或低密度中由多巴胺诱导的抑制反转程度。在高受体密度的细胞中，除了ACR16外，所有的抗精神病药物都具有突出的受体激动特性。然而，在低受体密度的细胞中，这些药物又都显示出显著的最低影响力度。Bifeprunox的内在特性在对多巴胺的激动性影响方面要比阿立哌唑强许多，但拮抗性质却又较阿立哌唑弱。该药对D2受体的双重作用表明了其在精神分裂症阳、阴性症状群治疗上的有效性，同时药源性的帕金森综合症以及高催乳素血症的发生率都较低。这种双重作用（较强的激动和较弱的拮抗性质）从理论上讲，可解释临床上治疗患者阳性症状效果欠理想的结果［2］。
　　
　　NewmanTancredi等［3］（2007）研究发现，新一代抗精神病药物对D3受体的影响是不相同的。在CHO细胞链人类多巴胺D3受体稳定表达中，传统抗精神病药物和非典型抗精神病药物（APDs）对细胞外磷酸化信号调节酶1/2（ERK1/2）和G蛋白活性检测的差异比较，主要是针对这些药物的靶受体进行的，如多巴胺D2受体和5HT1A受体。针对多巴胺D3受体激动剂，如喹洛雷（一种多巴胺受体激动剂），就对ERK1/2磷酸化的刺激有效。多巴胺D3受体向心配对体BP897和抗帕金森药沙立佐坦（sarizotan）对ERK1/2部分激动反应在没有发挥针对GTP微克S的激动性捆绑反应时，就提示了在MAP激活酶水平的信号扩增效益。在抑制针对GTP微克S捆绑的激动刺激和ERK1/2磷酸化反应过程中，抗精神病药物的这种能力是不尽相同的，但是，所有典型和非典型抗精神病药物在对多巴胺D3受体的拮抗能力测试中（N去甲基氯氮平除外），氯氮平的活性代谢产物，对多巴胺D3受体中介的ERK1/2磷酸化过程有部分活性激动作用。在新一代作用于多巴胺D2/5HT1A受体的抗精神病药物中，阿立哌唑只显示出部分性的针对ERK1/2磷酸化过程的激动特性，bifeprunox的此效益最强。相对而言，在GTP微克S的捆绑试验中，阿立哌唑完全没有激动特性，bifeprunox只显示出微弱的激动特性。有关D3受体的激动特性在临床上的意义目前还不清楚。另外，Novi等［4］（2007）认为bifeprunox、阿立哌唑和丙克拉莫等针对D（2L）受体较弱的激动效应能消除D3受体的联合表达作用，或许是由于其自然的或是弱耦合作用所为，这些结果提示了抗精神病药物的作用的新模式。现有的抗精神病药物，如阿立哌唑、新药bifeprunox和去甲基氯氮平都是D2受体的部分激动剂。它们对D（2L）和D3受体的作用强度以及共同对COS7细胞群的作用结果存在差异。在D（2L）受体表达细胞群联合转换D3受体反应中，迟钝腺苷酸转化环化酶V/VI方面，可减弱了forskolin刺激的cAMP产生。而bifeprunox和丙克拉莫在联合转换D（2L）和D3受体的细胞群中的激动特性过程中则失去活性。

　　临床上有一种新型的抗帕金森病药物，S32504，其发挥作用的机理是针对D3/D2受体激动所致。新型抗精神病药物bifeprunox、阿立哌唑和去甲氯氮平由于是通过D2受体作为中介发挥抗精神病作用的，但是该药物同时又具有D3/D2受体的部分激动特性，所以两药联用时可减弱S32504的抗帕金森病疗效［5］。
　　
　　Assié MB等［6］（2006）研究了传统的和新型的抗精神病药物对鼠的纹状体和嗅球区域的D2受体位置占据的状况。观察了药物在体内多巴胺D2受体的不同位置占据情况与药物的疗效间关系，研究发现在鼠纹状体和嗅球区域，给药后1 h，使用［3H］奈莫必利（nemonapride）作为配合基时，结果在纹状体都观察到了所有的抗精神病药物都减少了［3H］奈莫必利的捆绑效应。在系统性给药后，发现传统的抗精神病药物，如D2拮抗剂：奈莫必利ID50值为0.034 mg·kg-1、依替必利（eticlopride）0.047 mg·kg-1、氟哌啶醇0.11 mg·kg-1和雷氯必利（raclopride）0.11 mg·kg-1，这些药物强有力地抑制了［3H］奈莫必利的捆绑。而非典型抗精神病药物，如利培酮是0.18 mg·kg-1、齐拉西酮0.38 mg·kg-1、阿立哌唑1.6 mg·kg-1、奥氮平0.99 mg·kg-1和氯氮平11.1 mg·kg-1，就很少占据D2样受体的位置。一些新型的抗精神病药物，表现为显著的5HT1A受体激动效应，同时又具有D2受体的拮抗特性，但是对D2受体的位置占据却显示出较大的变化：如bifeprunox(0.25)、SLV313(0.78)、SSR181507(1.6)和沙立佐坦(6.7)。在纹状体中［3H］奈莫必利ID50抑制值与嗅球区的抑制值相关（r=0.95，P＜0.01）。这些数值与以往报道的在鼠体内药物对D2受体的亲和力大小也有相关（r=0.85，P＜0.01），与鼠类阿朴吗啡诱发的攀缘行为的抑制也有关联（r=0.79，P＜0.01）。相对而言，在这里的ID50值与以往报道的ED50值就紧张症样表现来说就没有多大关系。这些资料表明：(1)在多数经典和非典型抗精神病药物之间，脑边缘系统和纹状体区域内对D2受体的占据没有明显的差异；(2)如果药物对5HT1A受体也有活性的话，D2受体位置的高占据与紧张症样表现无关。这些资料支持对D2受体阻滞的强化和对5HT1A受体的激动刺激策略是开发新药物的途径之一。

　　
　　Cosi C等［7］（2006）在研究了bifeprunox药物对多巴胺D2受体的部分激动特性后，认为D2受体的拮抗特性可以导致高催乳素血症，但这种现象依赖于D2受体的被阻断的程度。作者在鼠的体内、外进行了几种新型抗精神病药物对D2受体的阻断程度及血清催乳素含量的测定，主要将SSR181507、bifeprunox、SLV313和阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇进行了比较。所有药物都能拮抗阿朴吗啡诱发的G蛋白在D2受体水平的活性。阿立哌唑、bifeprunox和SLV313的拮抗能力与氟哌啶醇相似(pK(b)=9.12)，而SSR181507(8.16)和氯氮平(7.35)的拮抗能力就较弱。SSR181507、bifeprunox和阿立哌唑刺激［35S］GTPgammaS蛋白时的捆绑力分别达到17.5%、26.3%和25.6%，这一比例是相对于100毫摩尔（mmoI）的阿朴吗啡(Emax=100%)。pEC50s值分别是：SSR181507：8.08；bifeprunox：8.97；阿立哌唑：8.56。这些效果是通过雷氯必利（raclopride）进行拮抗的。在口服几种药物之后，药物所增加的催乳素水平程度不一。SLV313和氟哌啶醇的能力最强(分别是ED50 0.12·kg-1和0.22 mg·kg-1)，可以将催乳素的水平增加到86 ng·ml-1和83 ng·ml-1。阿立哌唑较强(ED50 0.66 ·kg-1)，但只有部分性，将催乳素增加到32 ng·ml-1。SSR181507也只有部分性的刺激强度(ED50 4.9 mg·kg-1)，将催乳素含量提高到23 ng·ml-1。Bifeprunox的刺激强度较弱（40 mg·kg-1），只增加到13 ng·ml-1。氯氮平只有在高剂量时才影响催乳素的含量(41 ng·ml-1 at 40 mg·kg-1)。研究表明，(1)SSR181507、阿立哌唑和bifeprunox，除外SLV313，都具有部分D2受体L的激动特性（体外研究）。(2)SSR181507、bifeprunox和阿立哌唑显示有部分性的减少催乳素含量增高的特性（体内研究）。

　　2.2 对5HT7A、5HT1A受体的激动或部分激动作用
　　5HT7A受体主要存在于丘脑和边缘结构当中，目前认为它在精神分裂症的病理上起有一定的作用。通过稳定性的人类表达5HT7A受体异性体检测可以了解腺苷酸环化酶的活性程度。研究证实新药bifeprunox有部分针对5HT7A受体的激动作用，同时也刺激腺苷酸环化酶（AC）。目前临床上部分抗精神病药物对5HT7A受体都存在不同程度的拮抗特性，其拮抗强弱依次为：齐拉西酮＞tiospirone＞氯氮平＞奥氮平＞阿立哌唑＞氯丙嗪＞nemonapride＞氟哌啶醇。但是，带有forskolin的HEK293h5HT7A细胞在治疗前可以强化基底节细胞的活性，反过来出现激动性特点。这种情况既出现于典型的又存在于非典型抗精神病药物当中，如阿立哌唑。有一些新型抗精神病药物却显示出一些针对5HT1A不同的药理特性，如bifeprunox显示的只是部分激动特性。说明第三代抗精神病药物作用于5HT1A受体有其不同的机理，所发挥的抗精神病机制也有所不同［8］。Auclair AL等［9］（2007）研究认为抗精神病药物对5HT1A受体的激动性联合对D2受体的部分激动可以打乱惊吓反射的前脉冲抑制（prepulse inhibition，PPI），而PPI存在于精神分裂症患者当中。针对PPI的抑制则可缓解精神症状。现已证实PPI能够被D2/D3受体阻断剂和5HT1A受体激动剂所减弱。Bifeprunox具备这种特性，鼠类模型研究证实该药在2.5 mg·kg-1～10 mg·kg-1时显示出近乎完全的抑制PPI效果。低亲和性/或针对5HT1A影响的抗精神病药物，如阿立哌唑（另一种影响D2/D3受体的抗精神病药物）和已明确的典型或非典型抗精神病药物（氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮）对基底节PPI就没有影响力(0.01～2.5 mg·kg-1 to 2.5～40 mg·kg-1)。资料表明，有一些推定的假设就是抗精神病药物在具有5HT1A受体激动特性时，再联合针对多巴胺D2受体的部分激动性，可以显著减弱鼠类惊吓反射模型中的PPI，提示运用于人类时可提高患者在被害妄想中警惕性阈值，缓解症状。
　　
　　Kleven MS等［10］（2005）的研究认为新型抗精神病药物对5HT1A受体的激动特性可以在鼠肌紧张模型中产生对抗性作用。临床意义在于具有5HT1A受体激动特性的抗精神病药物可以缓解由于D2受体被阻断所导致的紧张症。作者进行了几种药物的比较观察，方法是在鼠类中进行交叉性腿电位（CLP）和紧张症测试。进行单独观察时，齐拉西酮可产生明显的紧张症表现，反之，阿立哌唑、bifeprunox，SLV313、SSR181507和沙立佐坦就不会出现。但是，当5HT1A受体被选择性的拮抗剂，WAY100635(0.63 mg·kg-1，SC)，所阻断时，由齐拉西酮所诱导的紧张症被强化，而SLV313、bifeprunox和沙立佐坦则出现典型的紧张症表现。相反，在相当大剂量的WAY100635(2.5 mg·kg-1)作用下，阿立哌唑和SSR181507所诱发的紧张症程度只有中等强度。研究提示，这些药物具抗紧张症出现的途径，如象对多巴胺D2受体的部分激动特性。使用氟哌啶醇（2.5 mg·kg-1，SC）进行相互作用的药理研究显示了抗精神病药物诱发的紧张症表现是可以被逆转的。相对而言，bifeprunox能强有力地抑制CLP和紧张症出现。说明针对5HT1A受体激动型的强弱与临床上紧张症的出现成反比关系。
　　
　　目前，新型抗精神病药物，如阿立哌唑、bifeprunox，SSR181507和SLV313，都已被证实对5HT1A受体有一定的活性。这种活性与加强改善阴性症状和改善认知缺陷有关，发挥作用的机制可能与其通过中介来调节脑组织的多巴胺和血清素含量相关。可使用电化学的高压液相色谱仪微透技术测定可自由运动的鼠类海马区和中前额皮质细胞外多巴胺及5HT1A受体活性的调节性。上述药物对5HT1A受体的相互作用的比较研究还较少（氯氮平、奈莫必利、阿立哌唑、奥氮平、利培酮和氟哌啶醇）。海马区的5HT可受bifeprunox、SSR181507、SLV313、沙立佐坦和奈莫必利的影响而减少，这种效果类似于5HT1A受体激动剂的效应，与5HT1A受体的活性效应相一致。这种效应（海马区的5HT减少）可以被选择性的5HT1A受体拮抗剂所逆转，如WAY100635。相反，氟哌啶醇、利培酮、氯氮平、奥氮平、齐拉西酮和阿立哌唑就没有显著调节海马区血清素水平的作用。在中额叶皮层，多巴胺水平可由SSR181507、SLV313、沙立佐坦和(+)8OHDPAT降低。这些效应都可由WAY100635所逆转，表明可以通过5HT1A受体进行中介。相反，由氯氮平、利培酮、奥氮平和齐拉西酮所有诱导的多巴胺水平含量增高效应则不能被WAY100635所阻断，这些都构成了这些药物的优势作用机制。氟哌啶醇、奈莫必利和D2受体部分激动剂，阿立哌唑和bifeprunox等，就没有显著改变多巴胺释放的作用［11］。

　　2.3 典型与非典型抗精神病药物对多巴胺D2/5HT1A联合作用的特性比较

　　最近几年，在开发新一代抗精神病药物，如bifeprunox、SSR181507和SLV313时，都注重考虑对受体的拮抗/部分激动特性，主要是针对多巴胺D2和5０HT1A两种受体。但是，到现在为止，较少有针对这些药物之间的比较资料。Bardin L等［12］（2007）在鼠中进行了新型的和传统的抗精神病药物之间这种特性的比较。研究中避免了利他林所诱发的行为障碍以及D安非他明所诱发的运动过多（hyperlocomotion）与多巴胺D2受体相关的反应。结果显示抗精神病药物的拮抗能力可以避免利他林所诱发的行为和D安非他命诱发的活动过度现象与药物对D2受体的拮抗力有关。而对富克他命所诱发的行为过多却与D2受体或5HT1A受体的亲和力无关。导致紧张症现象的出现，可以预示锥体外系副反应的出现。这一现象可以通过对5HT1A受体的激动来逆转。观察结果表明，具有优先影响D2/5HT1A受体的抗精神病药物在临床上就出现了一种分离现象，即抗精神病效应的出现与紧张症出现的几率减少。支持新型抗精神病药物具有5HT1A受体的激动效应时可以大大减少或预防紧张症样现象出现的理论。同时说明5HT1A和D2受体间的相互作用，是在新药开发上的关键途径。
　　
　　另外，抗精神病药物在D（2L）受体相关的GIRK钾通道部位的不同激动效应以及逆转格局也有不同。运用人类D（2个长度）［hD（2 L）］受体耦合的针对G蛋白配对的向内调节钾通道（GIRK）方法观察不同抗精神病药物的活性，涉及传统和非典型以及新型抗精神病药物，可以显示出这些药物针对D2和5HT1A受体优先影响的不同格局。当hD（2 L）受体伴随GIRK通道的联合表达时，一系列反映药物的完全性激动特性（多巴胺和喹吡罗）、部分激动性［阿朴吗啡，(-)3PPP， and (+)Uh332］或逆转激动特性（雷氯必利和L741626）就展露了出来。而沙立佐坦显示仅有微弱的部分激动特性。在测试的抗精神病药物针对它们对hD（2 L）受体时，典型（如氟哌啶醇）和非典型抗精神病药物（如奈莫必利、齐拉西酮和氯氮平）一样，它们的作用都作为逆转激动特性看待。相对而言，在D2/5HT1A受体类的抗精神病药物当中，仅SLV313和F15063可作为逆转激动特性的药物，而bifeprunox和近期上市的抗精神病药物，如阿立哌唑，只显示部分激动特性。因此，抗精神病药物中的对hD（2 L）受体的表达系统具有高显著性差异。这些不同的特性就转换成了这些抗精神病药物所具有的内在疗效上的不同［13］。
　　
　　在研究抗精神病药物针对的D2和5HT1A靶受体的影响在CHO细胞链稳定表达与细胞外信号调节酶1/2（ERK1/2）时，传统抗精神病药物对其磷酸化过程的影响时，有人类5HT1A受体，也有D2S受体。除了氟哌啶醇和奥氮平外，所有的抗精神病药物都或多或少显示出针对5HT1A受体的激动作用。如Emax值（10个微摩尔的5HT的%值）比较时bifeprunox(74)、SSR181507 (73)、SLV313(72)、阿立哌唑(60)、齐拉西酮(56)、氯氮平(33)；在针对D2S受体方面，存在有部分激动特性（10个微摩尔的多巴胺的%值）被观察到的Emax值分别是bifeprunox(76)、SSR181507(66)和阿立哌唑(59)。其它抗精神病药物有减弱多巴胺诱发的ERK磷酸化特性，伴随的pK（B）分别是：SLV313(8.5)、氟哌啶醇(8.1)、奥氮平(7.8)、齐拉西酮(7.7)和氯氮平(6.4)。在有D2/5HT1A受体双重作用的药物中，阿立哌唑是作为部分多巴胺D2S受体和5HT1A受体激动剂的药物。SSR181507和bifeprunox拥有的作用模式相似，都是既可激动5HT1A受体又可激动D2S受体。因此，抗精神病药物在影响D2受体和5HT1A受体时显示出不同的临床反应，同时也扮演了在精神分裂症的治疗中出现不同的疗效格局［14］。
　　
　　Auclair AL等［15］（2006）研究了新型抗精神病药物对阿朴吗啡所诱导的PPI分裂作用，以了解药物对5HT1A受体激动和D2受体阻断的联合性影响。多巴胺D1/D2受体激动剂阿朴吗啡（0.63 mg·kg-1）可影响鼠音频刺激时的预脉冲抑制（prepulse inhibition，PPI），这种感觉运动的控制缺陷模型在精神分裂症中可以见到。所有当前的抗精神病药物，包括D2受体拮抗剂，都能预防这种阿朴吗啡所诱发的缺陷。作为一种新型抗精神病药物来说，除了拥有D2受体拮抗的特性外，还应有一系列的针对5HT1A受体的激动特性。考虑到后者可导致PPI缺陷，需评估这些新型抗精神病药物药物潜在的逆转阿朴吗啡所诱发的PPI缺陷作用。强有力的D2受体拮抗剂，如氟哌啶醇(0.63 mg～2.5 mg·kg-1)、利培酮(0.63 mg～1.0 mg·kg-1)、奥氮平(0.63 mg～40 mg·kg-1)就可以预防阿朴吗啡诱发的PPI。非典型抗精神病药物，如氯氮平(40 mg·kg-1)、奈莫必利（nemonapride 0.01 mg～2.5 mg·kg-1)、齐拉西酮(10 mg·kg-1)和阿立哌唑(0.01 mg～10 mg·kg-1)，都拥有5HT1A受体的激动特性，仅在一般剂量时就能逆转PPI缺陷，而抗运动障碍药物沙立佐坦(0.16 mg～10 mg·kg-1)，也是一种有效的5HT1A激动剂，却没有这种效应。新一代抗精神病药物都拥有显著的5HT1A受体激动特性，如SLV313和SSR181507(0.0025 mg～10 mg·kg-1和0.16 mg～10 mg·kg-1)，但无法逆转PPI缺陷。而bifeprunox(0.04 mg～2.5 mg·kg-1)却能逆转之。表明具有5HT1A激动特性但又没有逆转PPI缺陷效应的SLV313和SSR181507，作者在治疗前给实验鼠注射5HT1A受体拮抗剂WAY100635 (0.63 mg·kg-1)，在这种状态之下可以观察到明显逆转PPI效应出现。总之，抗精神病药物所拥有的5HT1A受体激动特性在临床上显示出针对阿朴吗啡诱发的PPI障碍的影响是多种多样的表现，这种多样性具体表现在针对D2/5HT1A受体影响间的一种平衡状态。说明精神分裂症患者中存在针对这种障碍的控制方面的一些内在的不同机制。
　　
　　同样，Bardin L等［16］（2006）也研究观察了新型抗精神病药物具有的D2受体拮抗和5HT1A受体激动特性在鼠类中的抗精神病样性质和肌紧张性作用之间的关系。被批准的或将要被批准的新一代抗精神病药物，包括：阿立哌唑、bifeprunox、SSR181507和SLV313，都显示出对5HT1A受体的激动特性，但是它们之间很少有相互比较的资料。作者比较了对鼠类进行的抗精神病特性和药物诱发的肌紧张现象，主要是将这些药物与那些对5HT1A受体影响很小的药物进行比较，如氟哌啶醇、奥氮平和利培酮，除阿立哌唑外，所有这些药物都存在与剂量相关的可减弱的由阿朴吗啡诱导的攀缘、嗅觉反应，甚至可以完全抑制这些反应。在栏栅肌紧张测试中，当单独使用药物时，氟哌啶醇、奥氮平和利培酮可显著产生肌紧张，相反，当药物剂量上升到40 mg·kg-1时，阿立哌唑、SLV313、SSR181507和沙立佐坦就很少产生或微弱的肌紧张现象。因此，后面的一些药物显示出了一种分离现象，即抗精神病样效应和肌紧张性反应间的分离。当5HT1A受体在治疗前被WAY100635(2.5 mg·kg-1，SC)所阻断时，SSR181507和沙立佐坦导致的肌紧张性现象就被显现出来，而bifeprunox所诱发的肌紧张就被强化。在阿立哌唑和SLV313的样本中，虽然WAY100635能产生与剂量相关的向上转换，但是，肌紧张的出现率却逐渐趋于平缓，这一结果提示这些药物导致的肌紧张现象发生率较低的机制还有别的因素参与其中。不过，这些资料证实新型抗精神病药物具有的5HT1A受体激动特性是可以减弱甚至完全抑制肌紧张现象的发生。表明亲和力/激动性的平衡，将容易影响药物的治疗格局。
　　
　　Bruins Slot LA等［17］（2005）研究了新型抗精神病药物的D2受体拮抗5HT1A受体激动的混合性效应对鼠类PCP诱发的社交功能缺陷的影响，其结果使得鉴别抗精神病药物改善阴性症状群（如社交退缩）的效应被唤起了人们相当强烈的兴趣。在鼠类，社会交往能力的缺陷可以通过NMDA拮抗剂（苯环己哌啶，PCP）所诱发。研究人员进行了几种抗精神病药物的效果比较，都涉及具有双重作用的药物特性（5HT1A/D2受体），观察对PCP所诱发的社会交往能力缺陷的对抗作用。给鼠连续3 d用药（PCP，2.5 mg·kg-1），最后一天进行社会交往能力的评估。结果表明：(1)PCP可以显著降低鼠的社会交往能力，可以降低到用药前的50%；(2)氟哌啶醇(0.0025 mg～0.16 mg·kg1SC)和氯氮平(0.04 mg～10 mg·kg-1，IP)不能逆转PCP所诱发的社会功能交往缺陷。(3)苯甲酰胺瑞莫必利（remoxipride）在0.63 mg～2.5 mg·kg-1时可以逆转PCP所诱发的社会交往缺陷。(4)有些药物具有双相5HT1A/D2受体作用，如SSR181507(0.16 mg·kg-1，SC)、阿立哌唑(0.04 mg～0.16 mg·kg-1，IP)、bifeprunox(0.01 mg～0.63 mg·kg-1，IP)时可以显著逆转PCP诱发的社会交往能力障碍。但是齐拉西酮（0.04 mg～2.5 mg·kg-1，IP）、SLV313(0.0025 mg～0.16 mg·kg-1，SC)却没有发现上述的双重作用，也没有逆转社交能力障碍的效果。(5)5HT1A受体拮抗剂WAY100635可以阻断SSR181507和阿立哌唑的效应。这些资料提示5HT1A和D2受体的平衡将深深地影响抗精神病药物对社交退缩现象的干扰，至少这种潜在性利弊对精神分裂症患者的预后会给医生一种思考。

　　3 研发方向的展望

　　从Bifeprunox的开发以及对该药的受体作用特点并在与其他抗精神病药物进行比较后，我们可以归纳为未来的第三代抗精神病药物开发方向。精神分裂症的临床特征表现为阳性或阴性症状群以及认知方面的缺陷。当患者的阳性症状对目前的抗精神病药物有效时，阴性症状和认知缺陷却往往对药物的效果欠佳。所以，目前的研究集中在发展第三代抗精神病药物，多为拮抗或部分激动多巴胺D2样受体联合激动5HT1A受体。这种联系预期显示了治疗效果在精神分裂症症状的消除方面具有广阔前景。Bifeprunox就是这样一种第三代的抗精神病药物的代表，该药物的作用机制是D2受体的部分激动剂，也是一种5HT1A受体的有效激动剂，对5HT2A/2C受体的影响很小，对毒蕈碱M受体和组织胺受体H1的影响也很小。这些结论性观点表明了近期有关抗精神病药的发展思路以及第三代抗精神病药物理想的发展格局。
　　
　　在使用第二代抗精神病药而临床疗效并不明显时，患者可能就处于了第二代抗精神病药物间相互作用（DDIs:drugdrug interactions）的危险处境。目前，该类抗精神病药物正越来越多地被广泛运用于诸多患者群当中，尤其是那些共病患者，接受了辅助治疗，或者还有其他的一些诊断患者也接受了此类药物的治疗。涉及在第二代抗精神病药物和其他药物之间反应的事件，主要是关于细胞色素P450(CYP450)家族性代谢酶的影响机制。这些结果可以导致抗精神病药物疗效减弱，而副反应却可能增加。在血药浓度可能发生波动的时候，对患者来说，治疗的选择就可以在DDIs之间寻找一条风险性较低的治疗方案。

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