作者：马现仓，孙彦，高成阁，孙亲利，丁辉，鱼博浪
【摘要】 目的 利用质子磁共振波谱分析(1H-MRS)探讨首发重性抑郁症患者的脑部神经生化物质的变化。方法 病例组及对照组各23例。利用1H-MRS测量两组双侧额叶和海马N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、谷氨酸复合物(Glx)、胆碱复合物(Cho)、肌酸(Cr)和肌醇(mI)水平，计算NAA/Cr、Glx/Cr、Cho/Cr、mI/Cr。结果 病例组左侧额叶NAA/Cr、右侧额叶Glx/Cr、NAA/Cr及左侧海马Glx/Cr、NAA/Cr较对照组降低；右侧额叶和海马mI/Cr较对照组升高。结论 重性抑郁症的病理机制可能与神经功能障碍，谷氨酸系统及第二信使系统异常有关。
【关键词】 首发重性抑郁症；质子磁共振波谱分析；额叶；海马
ABSTRACT: Objective To measure metabolism in brain of first episode major depression patients with 1H-MRS. Methods Single-voxel proton magnetic resonance spectroscopic (1H-MRS) examination of bilateralis frontal lobe and hippocampus was conducted in 23 patients with first episode major depression and 23 age-， sex- and education-matched healthy controls. We examined the metabolism such as NAA， Cho， Cr， Glx and mI in bilaterlis frontal lobe and hippocampus of patients. Results Bilateralis frontal lobe NAA/Cr， right frontal lobe Glx/Cr and left hippocampus NAA/Cr and Glx/Cr were significantly lower in MD patients versus controls， but right frontal lobe and right hippocampus mI/Cr significantly higher than in controls. Conclusion Nerve cell activity disorder， abnormal second messenger and glutamicacid and glutamine may be involved in the pathogenesis of major depression.
KEY WORDS: first episode major depression; proton magnetic resonance spectroscopy; frontal lobe; hippocampus
抑郁症是一种病因不明的精神疾病。大量研究提示，额叶及海马损害在抑郁症的发生发展中起重要作用。近些年，随着分子生物学和医学影像学技术的不断发展，精神疾病的神经病理生理机制的探讨成为研究的热点。磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy， MRS)作为目前唯一能够测量活体内生化物质的无创方法在探索抑郁症的神经生化物质改变上有着很大的潜力［1］，且其观察到的代谢改变明显早于脑内形态学变化，已被广泛应用到多种疾病的诊断和研究中。我们采用MRS对首发重性抑郁症患者额叶和海马进行研究，以便为重性抑郁症的临床诊断提供依据，并为此疾病的病因学探讨提供线索。
1 对象与方法
1.1 研究对象
病例组：选自2005年3月至2005年11月西安交通大学医学院第一附属医院门诊及住院的首发重性抑郁症患者，均符合DSM-Ⅳ重性抑郁症诊断标准；不伴有精神病的症状，未接受过任何抗抑郁药物及电抽搐的治疗；密尔顿抑郁量表(HMAD)17项评分总分〉17分。对照组：均系同期健康志愿者，HMAD17项评分总分＜8分。鉴于本研究采用配对设计，故正常对照按照以下原则选取：①性别与其配对患者相一致；②年龄与其配对的患者相差不超过2岁；③教育年限与其配对的患者相当，均为右利手。
所有被试者均排除了头部外伤史、器质性精神障碍、酒精和药物滥用等，头部结构MRI扫描结果由1名不知被试者情况的影像科医生作出评价，没有发现明显结构方面的异常。
1.2 设备和扫描参数
所有检查均在Philips Gyroscan intera 1.5 T超导型磁共振扫描系统上进行，使用标准头线圈为发射和接收线圈。常规扫描使用头线圈，自旋回波，扫描序列包括T1WI(TR/TE=476/15 ms)轴位和矢状位，T2WI(TR/TE=3 647/100 ms)轴位，层厚5 mm。1H-MRS采用快速T2WI轴位及冠状位定位，层厚为5 mm，无间隔。结合轴位和冠状位确定双侧额叶的感兴趣区(VOI)，VOI定位于双侧侧脑室前脚的前方，为正方体，体素大小为20 mm×20 mm×20 mm。结合轴位和冠状位分别确定双侧海马VOI为正方体，体素大小为20 mm×20 mm×20 mm。选择VOI时尽量避开脑沟裂及侧脑室的脑脊液、颅底的骨及脂肪组织。采用点解析波谱序列(PRESS)，TR=2 000 ms，TE=135 ms，激励200次，采集次数128次，接收/发射增益调节、体素内匀场、水抑制和无水扫描均由自动扫描程序完成。
1.3 波谱分析
氢谱分析采用飞利浦仪器公司提供的软件包。在波谱线上将N-乙酰天门冬氨酸(N-acetyl-aspartate， NAA)的位置确定为2.0 ppm，并以其为参照物确定其他物质的化学位移。乙酰胆碱复合物(choline， Cho)位于3.2 ppm，肌酸(creatine， Cr)位于3.02 ppm，计算中分别测量各峰的峰下面积。按照通常的计算方法，以Cr为内标准计算NAA、Cho相对于Cr的比值。所有扫描均由同一经验丰富的放射科医师操作，并将全部图像录于光盘，最后在同一时间进行测量。
1.4 统计学处理
所有数据均采用±s表示，应用SPSS10.0软件包进行处理， P<0.05为有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组的年龄和受教育年限的比较
病例组共23例，其中男性12例，女性11例，年龄19-55岁，平均(35.61±14.02)岁，平均受教育年限(12.11±3.58)年，平均病程(11.85±9.12)月。对照组共23例，其中男性12例，女性11例，年龄19-55岁，平均(34.78±13.64)岁。平均受教育年限(12.18±3.49)年。病例组与正常对照组年龄、教育年限比较无明显差异(P>0.05)。说明两组资料有可比性，在此基础上进行MRS分析，可以排除性别、年龄、受教育程度等混杂因素的影响。
2.2 病例组与对照组额叶1H-MRS的比较
治疗前病例组左侧额叶NAA/Cr较对照组明显降低，有统计学意义(P<0.05)；右侧额叶mI/Cr较对照组明显升高，有统计学意义(P<0.01)，右侧额叶Glx/Cr、NAA/Cr均较正常降低，有统计学意义(P<0.05，表1)。表1 病例组与正常对照组双侧额叶1H-MRS的比较（略）
2.3 病例组与对照组海马1H-MRS的比较
病例组左侧海马因图像质量欠佳，故在分析时自动剔除两组该部位生化物质的比较。因此，病例组及对照组左侧海马mI/Cr数据缺失。左侧海马Glx/Cr较对照组降低，有统计学意义(P<0.05)；左侧海马NAA/Cr较对照组降低，有统计学意义(P<0.01)；右侧海马mI/Cr较对照组升高，有统计学意义(P<0.05，表2)。表2 病例组与正常对照组双侧海马1H-MRS的比较（略）
3 讨 论
本研究发现病例组双侧额叶白质NAA/Cr降低，与先前多数研究结果不尽一致。原因之一可能与研究部位及病例选择不一致有关。先前对额叶的研究大多定位于皮质，未发现NAA/Cr的变化，而本研究则以白质为主；先前一项关于首发抑郁症患者额叶背外侧白质的1H-MRS研究发现NAA/Cr也无明显变化［2］，但是其选择的抑郁症患者包括单相抑郁症和双相障碍抑郁发作的患者，由于两者病理机制可能不尽相同，所以结果可能存在差异。NAA一直被认为是神经元及神经结构完整的标志。近来的研究发现NAA的改变可能更为广泛地反映神经功能的改变，如神经元代谢降低，髓鞘形成减少或维持障碍都可导致NAA减少。额叶白质从解剖上来说主要由神经纤维构成，故而NAA/Cr的降低可能系髓鞘形成减少或维持障碍。本研究说明抑郁症患者也可能存在白质功能障碍，结合以往多数研究因未发现额叶皮质NAA存在明显的异常而认为神经元无改变。我们可以推测重性抑郁症患者额叶损害可能更多是由于髓鞘的形成或维持障碍所致的神经功能的改变。进一步需要进行大样本的研究来验证该结论。本研究发现左侧海马NAA/Cr的降低，说明重性抑郁症患者左侧海马存在神经元损伤。抑郁症处于应激状态，海马是中介应激反应的重要脑结构之一，它含有大量的皮质醇受体，抑郁症患者高水平的皮质醇能够导致海马神经元损伤及再生障碍。有趣的是本研究发现患者右侧海马NAA/Cr较正常对照无明显变化。既往有学者发现抑郁症患者左侧海马是萎缩的关键部位［3-4］，该项关于海马结构的研究似乎更支持我们的研究。但是，由于相关部位的1H-MRS研究较少，所以有待于更进一步的研究证实。
本研究发现重性抑郁症患者右侧额叶Glx/Cr、左侧海马Glx/Cr较正常对照组明显下降(P<0.05)。Glx峰代表的是谷氨酸、谷氨酰氨复合物，Glx与正常体内存在于神经元-神经胶质细胞之间的谷氨酸-谷氨酰氨循环有关，谷氨酸的正常代谢依赖于神经元和神经胶质细胞功能的完整［5-7］，先前很多研究已经证实抑郁症患者额叶、海马存在神经元及神经胶质细胞数量的改变。Glx的改变正好与这种形态学的改变相一致。降低的Glx说明谷氨酸能系统功能异常。
本研究发现病例组右侧额叶和海马mI/Cr明显增高。肌醇作为第二信使可以影响多种神经递质系统之间功能的平衡，从而在调整神经信号和其下游的细胞分子反应中起到重要作用。同时，mI与乙酰胆碱、谷氨酸盐及其他神经递质，可能在维护神经胶质细胞功能和调节突触活动中起重要作用［8］。mI的升高证实了第二信使系统失调在重性抑郁症的病理机制中发挥作用。
尽管先前有研究发现抑郁症额叶Cho/Cr升高，海马Cho/Cr降低，但是我们的研究没有发现其与正常对照存在差异，提示抑郁症可能不存在膜代谢异常。这样的结果也可能是由于样本量较小的原因所致，故有待进一步研究。
抑郁症的发生可能是神经功能障碍，谷氨酸系统及第二信使系统异常等多层次、多方面综合作用的结果，抗抑郁剂的疗效可能与其改善神经功能及调整第二信使系统功能失调有关。但是，鉴于目前研究设备性能差异，研究者采集部位及采集方法不一致，研究结论不尽一致。随着高场强MRI/MRS一体化装置的问世，MRS检测的灵敏度、采集方法将得到进一步的改善，脑内更多区域的同时采集成为可能，进一步大样本、重复性研究将使我们更加明确抑郁症的病理机制。
参考文献
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