【关键词】 RFC方案 华氏巨球蛋白血症
华氏巨球蛋白血症(Waldenstrêm巨球蛋白血症，WM)是成熟浆细胞的恶性增生性疾病，主要表现为骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，并合成单克隆IgM。WM肿瘤细胞上广泛表达CD20抗原。应用抗CD20单克隆抗体美罗华联合氟达拉滨、环磷酰胺组成的RFC方案治疗本病取得了满意的疗效。
1 临床资料
患者，男，57岁，就诊一年前无诱因开始乏力、食欲减退、活动后心悸，经常感觉头晕，2月前开始经常咳嗽、咳痰，在社区诊所诊断为“肺部感染”，经过抗感染治疗后咳嗽、咳痰好转，但是乏力、头晕表现未见好转，同时，家人发现其面色苍白。我院门诊化验血红蛋白73 g/L，以贫血原因待查收入院。患病过程中无骨、关节疼痛。入院时查体：中度贫血貌，皮肤未见出血点、无黄染，未触及浅表淋巴结，胸骨无压痛，肝未触及；脾大，锁中线肋下6.5 cm，无触痛。实验室检查：Hb 70 g/L，Ret 0.048，WBC 5.2×109/L（分类L=0.73），PLT 313×109/L， ESR 145 mm/第1 h，尿Rt（-），血浆粘度值（mPas）2.65（正常参考值1.46～1.80）。骨髓象：增生活跃，G 34.5 %、E 13.5 %、G/E 2.56∶1，成熟红细胞呈缗钱状排列；淋巴细胞比例增高（48.5 %），可见浆细胞样淋巴细胞（12 %），此类细胞胞体大小不一，部分胞体边缘不整，胞核偏位，染色质凝集，隐约可见核仁，浆蓝色；巨核细胞38个，可见产板巨核15个，血小板易见。骨髓细胞流式免疫分型：R2占有核细胞48.79 %，为成熟淋巴细胞，比例增高，其中43.19 %为B淋巴细胞；表达CD19、CD23、FMC7、CD22、CD20。血清总蛋白84.2 g/L，白蛋白30.4 g/L，球蛋白58.3 g/L，β2微球蛋白5.39 mg/L；IgG 5.98 g/L，IgA 0.29 g/L，IgM 48.9 g/L，κ轻链622.00 mg/dL，λ轻链69.70 mg/dL，血κ轻链/λ轻链8.92；C3 0.82 g/L，C4 0.15 g/L，CRP 85.2mg/L。血清免疫固定电泳：在γ区可见一条单克隆IgMκ成分；尿免疫固定电泳：在γ区可见一条单克隆轻链κ成分，尿κ轻链688.00 mg/dL，尿λ轻链43.71 mg/dL，尿κ轻链/λ轻链15.74，尿β2微球蛋白2.91 mg/L。TCR融合基因重排（-）、IgH融合基因重排（-）。颅骨、骨盆X片未见溶骨性骨破坏。诊断为WM。给予RFC方案化疗1次，具体为：美罗华375 mg/m2（第1天）、氟达拉滨25mg/m2（第2～4天）、环磷酰胺250 mg/m2（第2～4天）。2月后，患者贫血症状明显好转，头晕表现消失，化验Hb正常，IgM下降至正常，血浆粘度值恢复至正常，脾脏缩小至锁中线肋下1 cm。
2 讨论
2002年9月在希腊雅典召开的第二届WM工作组国际会议上，专家一致认为将WM归属为淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)。其诊断应该满足两个条件：一是骨髓中出现小淋巴细胞，表现浆细胞样和(或)浆细胞的分化特征；二是外周血中有IgM增高[1-2]。
本例患者主要以贫血和高粘滞血症为主要表现，化验血沉明显增快，血清IgM增高，蛋白电泳在γ区可见一条单克隆M带。进一步做免疫固定电泳提示在γ有一个单克隆IgMκ成分，同时尿免疫固定电泳发现大量的单克隆κ轻链。可见本例患者属κ轻链型。骨髓中可以见到较高比例的浆细胞样淋巴细胞。颅骨、骨盆等骨骼检查无骨破坏表现。所以本例患者诊断为WM。同时，骨髓细胞流式检测是来源于B淋巴细胞。
血、尿β2微球蛋、C-反应蛋白和血清白蛋白对于病情的判断有较大的参考价值。β2微球蛋白由浆细胞分泌，与全身单克隆浆细胞数量有显著相关性。血清白蛋白量与异常浆细胞生长因子IL-6的活性有负相关，CRP和IL-6呈正相关。
我们在诊断WM的同时也应除外引起IgM增高的相关疾病如慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外边缘带淋巴瘤、滤泡细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤等。
由于WM是来源于B淋巴细胞，肿瘤细胞上广泛表达CD20，应用CD20单克隆抗体美罗华组成的RFC化疗方案效果比较明显。曾经有学者多项回顾性和前瞻性研究显示，用标准剂量美罗华（即375 mg/m2 静脉注射，每周1次，共4周）治疗初治及难治的WM患者，27 %～75 %的患者获得主要缓解[3]。单独使用美罗华的治疗反应时间较慢，平均超过3个月，最佳反应时间可能需要18个月。大约30 %的患者用美罗华初始治疗后不久血清IgM会瞬间升高[4]，可能持续4个月，机制尚未明了，但这并不影响治疗，多数患者12周以后血清IgM将会降到基础水平。
Weber等[5]将美罗华与克拉屈滨和环磷酰胺联合用于17例以前未接受治疗的WM患者，结果94 %获得部分缓解，其中包括18 %获得完全缓解。
美罗华对血清IgM水平较高的患者治疗反应差，因此对于血清单克隆IgM &> 50 g/L或高粘滞血症患者应优先考虑美罗华联合化疗。
参考文献
[1] Owen RG， Treon SP， Al-Katib A， et al. Clinicopathological definition of Waldenstrom's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia[J]. Semin Oncol，2003，30(2):110-115.
[2] Gertz MA， Anagnostopoulos A， Anderson K， et al. Treatment recommendation from the Second Interenation Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia[J].Semin Oncol，2003，30(2):121-126.
[3] Anagnostopoulos A， Giralt S. Stem cell transplantation (SCT) for Waldenstrom's macroglobulinemia (WM) [J].Bone Marrow Transplant， 2002， 29 (12) : 943-947.
[4] Ghobrial IM， Fonseca R， Greipp PR， et al. Initial immunoglobulin M flare' after rituximab therapy in patient's diagnosed with Waldenstrom macroglobulinemia: an Eastern Cooperative Oncology Group Study[J].Cancer，2004，101 (11):2593-2598.
[5] Weber DM， Dimopoulos MA， Delasalle K， et al. 2-Chlorodeoxyadenosine alone and in combination for previously untreated Waldenstrom's macroglobulinemia [J].Semin Oncol，2003，30 (2):243-247.