作者：王晓燕 王永福 李青 张文兰 庞春艳
【摘要】 目的：了解系统性红斑狼疮(SLE)患者血清中肿瘤坏死因子(TNF-α)和可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFRs)水平及临床意义。方法：采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测105例SLE患者和60例正常对照组血清中TNF-α、sTNFR1、sTNFR2的表达水平。结果：SLE患者血清中TNF-α、sTNFRs水平均高于正常对照组，差异有统计学意义（P&<0.001）。SLEDAI积分提示SLE活动组的患者血清中sTNFR1、sTNFR2表达水平高于SLE非活动组患者（P&<0.001）；抗dsDNA抗体阳性组血清中TNF-α、sTNFRs水平均高于抗dsDNA抗体阴性组（P&<0.01）。SLE患者肾脏受累组中TNF-α、sTNFRs水平均高于非肾脏受累组(P&<0.001)。另外，SLE患者血清中sTNFRs表达水平与TG水平升高存在相关性，相关系数分别为r=0.388、r=0.436（P&<0.01）。结论：sTNFRs与SLE患者血清中TG水平存在正相关，与疾病活动性及肾脏受累亦呈正相关，因此有可能作为判断疾病活动和严重程度的指标。
【关键词】 系统性红斑狼疮；肿瘤坏死因子；可溶性肿瘤坏死因子受体；甘油三酯
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多脏器受累的自身免疫性炎症性疾病，是自身免疫疾病的原型，好发于育龄期女性，发病原因至今尚不清楚。细胞因子在发病机制中起重要作用，它不仅是免疫炎症表现的根源，也是免疫活性细胞激活的证据，同时也有重要的免疫调节作用。各种细胞因子之间形成复杂的细胞因子网络，在这个网络中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)及可溶性肿瘤坏死因子受体(soluble tumor necrosis factor receptor，sTNFR)发挥着重要作用。本研究旨在通过检测SLE患者血清中TNF及sTNFR的表达水平，来探讨其在SLE患者中的临床意义以及与疾病活动性和脏器损害的关系。
1 资料与方法
1.1 临床资料 病例组为2002年1月至2007年12月在我院风湿科就诊的女性SLE患者102例，年龄19～70岁，平均年龄40.8岁，临床资料完整，均符合1982年美国风湿病学会的诊断标准[1]。对照组60例，为参加健康体检的本院工作人员，均为女性，年龄25～57岁，平均年龄37.6岁。对照组与病例组在年龄、性别构成等方面差异无统计学意义（P&>0.05）。
根据SLE活动指数（SLEDAI）对SLE患者的疾病活动程度进行评分，SLEDAI&>7作为活动组，SLEDAI≤7为非活动组。
2 实验方法
1.2.1 血清TNF-α、sTNFRs检测 血清TNF-α、sTNFR1和sTNFR2的检测采用ELISA方法，试剂盒购自美国RB公司，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。
1.2.2 其他项目检测 抗dsDNA抗体采用间接免疫荧光法进行检测，试剂盒购于德国欧蒙试剂公司。血清脂蛋白包括甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）水平采用7170A全自动生化分析仪检测。
1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS11.5统计软件处理。组间比较采用独立样本t检验；与其他实验指标的相关性采用Pearson相关分析方法，P&<0.01为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 病例组与对照组血清TNF-α、sTNFR1和sTNFR2含量的比较 对105例病例组和60例对照组血清的TNF-α、sTNFR1和sTNFR2表达水平进行比较，结果表明病例组明显高于对照组(P＜0.001)，见表1。 表1 SLE患者与对照组血清TNF-α、sTNFR1 和sTNFR2的比较
2.2 血清TNF-α、sTNFRs水平与SLE疾病活动性的关系 根据SLEDAI积分把SLE患者分为活动组（SLEDAI＞7）和非活动组(SLEDAI≤7)，比较两组之间血清中TNF-α、sTNFR1、sTNFR2的表达水平。SLE活动组患者血清中sTNFR1和sTNFR2水平高于非活动组，差别有统计学意义（P&<0.01），见表2。表2 SLE活动组与非活动组TNF-α、 sTNFRs水平比较（x±s）
为了进一步分析TNF-α及可溶性受体与SLEDAI积分是否存在关联，对三者进行相关性分析，sTNFR2与SLEDAI呈正相关（相关系数为r=0.36，P＜0.001）。
2.3 SLE患者血清中TNF-α、sTNFR1和sTNFR2与脂蛋白水平相关性分析 sTNFR1、sTNFR2与TG呈正相关，sTNFR2与HDL呈负相关，见表3。表3 各变量相关性分析
2.4 抗dsDNA抗体阳性组和阴性组TNF-α与sTNFRs水平的比较 为了解SLE患者血清中TNF-α、sTNFRs水平与dsDNA抗体的关系，我们把患者分为dsDNA抗体阳性组和dsDNA抗体阴性组，两组之间进行比较，结果见表4。表4 两组之间TNF-α、sTNFR1和sTNFR2的比较
2.5 血清TNF-α水平及受体与SLE患者肾脏受累的关系 为了解TNF-α水平及其受体是否与SLE肾脏受累有关，我们根据病人是否有蛋白尿、血尿、管型尿、脓尿（除外其他疾病引起的肾脏病变），将患者分为肾脏受累组和非肾脏受累组，结果见表5。表5 血清各指标与肾脏受累关系的比较 *与非肾脏受累组比较P＜0.01
3 讨论
TNF-α是一种促炎细胞因子，通过与两种可溶性受体sTNFR1和sTNFR2结合而发挥作用。sTNFRs可与膜TNFR竞争性结合TNF，从而抑制TNF活性。SLE可诱导细胞因子活化，包括TNF-α，是疾病活动的生物标记[2]。Mahmoud RA等[3]在对埃及女性狼疮患者的研究中发现，患者血清中TNF-α和sTNFR2水平显著高于健康对照组，并且sTNFR2是在膜性肾病和狼疮脑病中唯一升高的指标。他们在多因素线性回归分析中发现血清sTNFR2是预测SLE患者疾病活动性的唯一有意义的独立变量。我们的研究显示SLE患者血清中TNF-α、sTNFRs表达水平均高于对照组，提示SLE中炎性细胞因子表达活跃，可能与疾病的发生和发展相关。另外，在SLE活动组中sTNFR1和sTNFR2表达水平显著高于非活动组，且在进一步的相关性分析中发现sTNFR2与SLEDAI积分呈正相关，并有统计学意义（P&<0.01），提示sTNFR2能更好地反映疾病活动性，这一结果与Mahmoud等的研究结果一致。
TNF-α对脂蛋白影响的作用机制之一是TNF-α有通过修饰胰岛素受体增加胰岛素抵抗的作用，而后者会引起TG和LDL升高及HDL降低[4]，已有研究表明SLE患者胰岛素敏感性降低[5]，从而引起TG升高。Svenungsson等[6]的研究结果报告高TG和低HDL水平与TNF-α浓度及疾病活动性相关，与抗疟药和泼尼松龙的使用无关。我们的研究也发现SLE患者血清中sTNFR1、sTNFR2与TG的升高呈正相关（P&<0.01），sTNFR2与HDL水平呈负相关(P&<0.01)。相关性研究发现sTNFRs与TG有很好的相关性，而TNF-α本身未发现与TG相关，可能因为sTNFRs具有更好的敏感性，具体的机制尚需进行进一步研究。
SLE患者中单核巨噬细胞表面MHC-Ⅱ类抗原的异常表达使自身抗原提呈异常，触发对自身抗原的免疫反应，释放TNF-α等细胞因子，产生大量的免疫复合物，引起肾脏损伤。在我们的研究中狼疮肾炎组血清TNF-α及可溶性受体均高于非狼疮肾炎组，提示TNF-α及可溶性受体可能与SLE肾脏损害相关。以往的研究认为抗dsDNA抗体在狼疮肾炎的发病机制中起重要作用，本研究也发现TNF-α及其受体表达水平在抗dsDNA抗体阳性组患者中明显高于抗dsDNA抗体阴性组患者，提示TNF-α可能通过抗dsDNA抗体介导的免疫反应导致SLE肾脏损害。
综上所述，TNF-α及其受体在SLE疾病过程中发挥重要作用，它们的血清水平有可能成为判断疾病活动性和疾病严重程度的指标之一。
参考文献
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