作者：牛德森 郁志龙 郭卫东
【摘要】 目的：评价三维适形放疗同步顺铂化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌的毒性和疗效。方法：70例Ⅲ期非小细胞肺癌病人随机分成两组，40例(三维适形放疗组，3DCRT)接受了剂量为4Gy×15次的三维适形放疗，另30例（综合组，CMT）接受了与上组相同剂量的三维适形放疗，同时给予顺铂5mg/m2每日一次静脉滴注，按WHO疗效及毒性标准来评价治疗毒性和近期疗效，用Kaplan-Meier法计算生存率并绘制生存曲线。结果：所有病人都完成了治疗，三维适形放疗组和综合组中1+2级血液毒性分别为8例和14例，1+2级胃肠道毒性反应4例和20例；1+2级食道反应20例和16例，3级1例；1+2级放射性肺炎分别14例和11例，3级1例和2例。完全缓解（CR）分别6例和3例，部分缓解（PR）26例和23例，无变化（NR）6例和2例，肿瘤进展（PD）2例和1例。局部控制率为34/40（85.0%）和28/30（93.3%），1年生存率为77.5%和83.3%。结论：放射剂量为4Gy×15次的三维适形放疗毒性反应不大，近期疗效肯定；三维适形放疗同步顺铂化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌的近期疗效有所改善，毒性反应也有增加，但可以接受。
【关键词】 放疗；顺铂；非小细胞肺癌
Abstract Objective:To evaluate the clinical toxicity and effect of three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT) and three-dimensional conformal radiotherapy with concurrent DDP infusion chemotherapy(CMT) for locally advanced stage III non-small cell lung cancer. Methods: From June 2003 to May 2005，a series of 70 patients were allotted to this clinic study， There were 40 patients in the 3DCRT group， (31 males ，9 females ranging in age from 40 to76). 25 patients had clinical stage IIIA and 15 patients had clinical stage IIIB lesions. 30 patients were proved as having squamous carcinoma， 7 with adenocarcinoma and 3 with other types. In the CMT group， there were 22 males，8 females， with a median age of 63 years(range 38 to78). 17patients had clinical stage IIIA and 13 patients had clinical stage IIIB lesions. 22 patients were proved as having squamous carcinoma， 6 adenocarcinoma， 2 for other types. The DDP with a dose intensity range of 5mg/m2 diluted with 500mL saline was daily administrated in the CMT group， radiotherapy was delivered to the primary lesion. ipsilateral hilum ，relevant mediastinum， and bilateral supraclavicular regions at a total dose of 60Gy by 6mv photon or 6mev electrons. all patients received radiotherapy with a dose of 4Ｇy×15. Karnofsky scores were higher than 70 for all cases. Toxicities and effects were evaluated according to the criteria of WHO. The survival rate was calculated and survival curve was plotted by Kaplan-Meier. Results: The patients in the CMT group with grade 1+2 leukocytopenia and gastrointestinal toxicity were significantly increased compared with patients in the 3DRT group. Pneumonia and radiation-induced esophagitis had no difference between the two groups. The overall response rate (CR+PR) was 80% and 86.7%， respectively. The 1-year survival rate is 77.5% and 83.3%， respectively. Conclusion: The toxicity and effect of three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT) and three-dimensional conformal radiotherapy combined with concurrent DDP of 5mg/m2 daily infusion chemotherapy(CMT) for advanced non-small cell lung cancer is tolerable and improvement rate and long survival time are to be further observed.
Key word R adiotherapy; Cisplatin; Non-small cell lung cancer
肺癌的发病率在北方城市的肿瘤谱上排名第一，大部分肺癌在不同病程中需放射治疗[1]。常规放射治疗的5年生存率仅为5％～10％， 随着现代技术的发展，出现了三维适形放射治疗技术，极大地减少正常组织的辐射量，提高了肿瘤的照射剂量（剂量拔高）使局部控制率提高到80%以上[2]。但远处转移是晚期非小细胞肺癌治疗失败另一个主要原因，故本课题在大分割三维适形放疗单次剂量（4Gy）的同时同步化疗，希望在提高局部控制率的同时降低远处转移率，从而提高生存率。
1 资料与方法
1.1 临床资料 入选条件：（1）分期为Ⅲ期非小细胞肺癌；(2)有病理学或细胞学诊断；(3)未经其他方法治疗；(4)卡氏评分大于70分；(5)年龄80岁以下。本次入选70例，三维适形放疗组（3DCRT）40例，综合组（CMT）30例;分型：中心型27例，周围型43例；男53例，女17例；年龄40～80岁，中位年龄63岁。两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 设备 使用Varian2300C/D加速器的６MV－Ｘ线，拓能公司三维适形放射治疗计划系统（TPS Version4.0），山东新华医疗器械厂的C型模拟定位机，GE Light－Speed Ultra－CT机。山东齐鲁制药厂生产的顺铂针剂10mg/支。
1.3 方法 将符合上述标准的患者随机分成两组，40例单纯行三维适形放射治疗；另一组患者每日静脉滴注5mg/m2顺铂，再行三维适形放射治疗，分次量及总量同前组。采用美国Varian公司生产的直线加速器和Topslane公司生产的立体定向放射治疗体架及治疗计划系统。在CT平扫或增强扫描，扫描层厚及间距为５mm，将数字影像资料输入TPS，勾画出体表和敏感组织器官轮廓及肿瘤靶区，采用4～6个共面或非共面固定野照射，临床靶区包括原发灶和纵隔转移淋巴结。间距不超过2.0cm的病灶设在同一个靶区。计划靶区为临床靶区外放一定范围的区域，以透视下观察病灶的活动范围为准，９０％～９５％等剂量曲线包绕PTV，综合评价，确定治疗计划。放射源为６MV－Ｘ线，肿瘤单次治疗剂量为每次4Ｇy，每日1次，每周5次，总剂量为60Ｇy，生物等效剂量为90Gy。锁骨上转移淋巴结用6MeV电子线照射，剂量为2Gy×30次，每日1次，每周5次。
1.4 观察指标 （1）毒性反应：血液、胃肠道反应（WHO标准），食道黏膜放射，反应放射性肺炎（RTOG标准）；(2)近期疗效：完全缓解（CR），部分缓解（PR），无变化（NR），肿瘤进展（PD）；（3）局部控制率，生存率。
1.5 统计方法 用SPSS13.0统计软件，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验，Kaplan-Meier法计算生存率及局部控制率。
2 结果
2.1 随访 全部病例从治疗开始之日算起，随访时间12个月，随访率100%。
2.2 早期放射反应 两组血液和胃肠道毒性反应差异有统计学意义，见表1。表1 两组治疗毒性反应
2.3 近期疗效 综合组近期疗效虽高于单纯适形组， 但差异无统计学意义，见表2。表2 两组近期疗效比较
2.4 局部控制率 3DCRT组局部控制率为90.0%（36/40），CMT组局部控制率为93.3%（28/30），χ2=0.18，P&>0.05；两组1年生存率分别为77.5%和83.3%，χ2 =0.36，P&>0.05。
3 讨论
自从瑞典的神经外科专家Leksell发明了γ刀，对于一个直径小于2.0cm的肿瘤，单次量16～24Ｇy即可杀灭病灶[5]。而Ⅲ期非小细胞肺癌是没有这样小的肿瘤体积，考虑到晚反应组织的并发症，本课题采用单次剂量4Gy的大分割三维适形放疗，由常规放射治疗时间6～7周缩短至3周，从而抑制了常规放射治疗后期的肿瘤细胞加速再增殖，使局部控制率提高[4]。
晚期非小细胞肺癌是一种全身性疾病，远处转移是其另一个主要死因[2]，放射治疗联合化疗应用，可能有助于解决这一问题。考虑到国人体质因素，综合组应用5mg/m2顺铂同步化疗，每日1次，总量&<150mg。
顺铂主要为肾毒性和胃肠反应，且与剂量相关[5]。单纯的放射治疗较少引起胃肠反应，除非肿瘤位于膈肌附近和/或体积太大。采用每日静脉滴注5mg/m2顺铂，参照WHO有关抗癌药物毒性反应的分级标准，1+2度的血液毒性反应以CMT组发生率高，P＜0.05，予以口服生白药物，即可恢复正常。3度或3度以上的严重反应少见，经过对症支持治疗可以顺利完成治疗全程。
放射引起的肺损伤可以是直接的毒性，变态反应或特异性体质所致。三维适形放射治疗系统的剂量体积直方图可以提供肺体积及所受剂量。食道放射反应程度取决于食道的照射体积和剂量，放疗后2个月到16个月，两组1+2级放射性肺炎发生率为35.0%和36.7%。毒性作用未相加，引起放射性肺炎及食道炎无统计学意义（P＞0.05）。
由于三维适形放射治疗疗程短，在治疗期间病灶没有完全消失或明显缩小，从复查结果看，治疗后3周到2月内达到最理想的效果。由于4Gy×15次三维适形放射治疗生物等效剂量为90Gy，所以局部控制率显著提高，分别为90.0%和93.3%，但P＞0.05。可能是由于病例少或者三维适形放疗已经将局部控制率提到很高程度，或者观察时间短，联合应用的好处未显现，需要进一步观察。两组1年生存率分别为77.5%和83.3%，χ2 =0.36，P&>0.05，差异无统计学意义。1年生存率略高于吴德华[4]报道的75.2%。
晚期并发症中，有1例食道旁有一个直径4cm的转移淋巴结，在治疗后淋巴结缩小，3个月后发生食道狭窄，经置放支架可以进食。有1例中心性肺癌在治疗后8个月发生大咳血死亡。其他多为转移后多器官衰竭死亡（3DCRT组5例死于转移，CMT组3例死于转移，两组间无差异）。
通过结果分析，加用顺铂后，毒性反应不大，近期疗效较单纯三维适形放疗有所改善，毒性反应也有增加，但可以接受。
参考文献
[1] Eisert DR，Cox JD，Komaki R.Irradiation for bronchial carcinoma :reason for failure.Ⅲ.Analysis of local control as a function of dose，time，and fractionation[J].Cancer，1976， 37（6）:2665-2670.
[2] 吴开良，蒋国梁，王鹏，等.肺癌三维适形放射治疗靶体积确定的影响因素[J].中华放射肿瘤学杂志，2003，12（3）:188-191.
[3] Rosenweig KE，Sin S，Mychaczak B，et al.Elective nodal irradiation in treatment of non-small cell lung cancer with three-dimensional conformal radiation therapy(3CRT)[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999，45(1 suppl 3):243-244.
[4] 吴德华，陈龙华.非小细胞肺癌三维适形放射治疗疗效观察[J].中华放射肿瘤学杂志，2003，12（4）:220-222.
[5] 宋启斌，胡德胜，徐利明，等.三维适形放射治疗配合化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌[J].中华放射肿瘤学杂志，2002，11（3）:174-176.