抗环瓜氨酸肽抗体与类风湿关节炎骨侵蚀的相关性

　　　　作者：吴殿臣， 张正宇， 谭魁麟， 谭军， 饶艳婷

【摘要】 目的： 探讨类风湿关节炎(RA)骨侵蚀与抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)的相关性。方法： 通过测定血清抗CCP抗体将112名RA患者分成抗CCP抗体阳性组与阴性组，于治疗前后分别计算X片中骨侵蚀Sharp评分及疾病活动度DAS28评分，对两组之间差异进行统计分析。结果： 抗CCP抗体阳性组64例， Sharp评分在治疗前后分别为0.135±0.224，1.216±2.228; 抗CCP抗体阴性组48例，Sharp评分在治疗前后分别为0.108±0.273，0.562±1.244。抗CCP抗体阳性组DAS28评分在治疗前后分别为4.216±1.228，2.714±1.761，抗CCP抗体阴性组DAS28评分在治疗前后分别为4.114±1.651，2.505±1.841，治疗后两组Sharp评分差异有统计学意义，阳性组大于阴性组;而治疗后两组DAS28评分差异无统计学意义。结论： 抗CCP抗体与X线提示的RA骨侵蚀有相关性。

【关键词】 类风湿关节炎; 骨侵蚀; 抗环瓜氨酸肽抗体; Sharp评分

　Relationship between anticyclic citrullinated peptide antibody

　　[Abstract] Objective: To explore the relationship between anticyclic citrullinated peptide antibody (antiCCP antibody)and erosion of bone in rheumatoid arthritis. Methods: The data of 112 patients with RA were analyzed， including radiographic damage of hands (Sharp grades) and antiCCP in serum. Results： All patients were classified into antiCCP positive group and antiCCP negative group. The initial Sharp′s grades of antiCCP positive group including 64 patients were 0.135±0.224 and arrived at 1.216±2.228 two years later. Comparatively， the initial and 2 years later Sharp′s grades of antiCCP negative group including 48 patients were 0.108±0.273 and 0.562±1.244 respectively. The DAS28′s score of antiCCP positive group was 4.216±1.228 initially and changed to 2.714±1.761 two years later. The DAS28′s score of antiCCP negative group declined from 4.114±1.651 to 2.505±1.841. Conclusion: The existence of antiCCP antibody was associated with severity of erosion of bones in patients with RA.

　　[Key words] rheumatoid arthritis; erosion of bones; anticyclic citrullinated peptide antibody;

　　Sharp grades

　　类风湿关节炎(rheumatoid arthritis， RA)是以关节滑膜炎和骨侵蚀为主要临床表现的系统性自身免疫性疾病。在我国成人患病率约0.3%左右[1]，有研究表明，本病自然病程达5～10年者，致残率达60%，病程达30年者，致残率可达90%。抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)主要为Ig类抗体， 对RA的特异性达98.98%，在RA的早期阶段就可出现阳性，且具有很高的阳性预测值，国外有研究发现抗CCP抗体阳性是侵蚀性关节损害的一个重要标志及危险因素[2]。本研究探讨影像学上的关节骨侵蚀与抗环瓜氨酸肽抗体的相关性，为临床诊治提供指导依据，防止骨侵蚀的发生，降低致残率。

　　1 对象与方法

　　1.1 病 例

　　112例均为2006年3月-2007年5月我院和常州市第二人民医院风湿免疫科住院及门诊RA初诊患者，所有患者诊断均符合1987年美国风湿病协会(ARA)修订的RA分类标准，其中男17例，女95例，初诊时病程6周～18月，平均5.12月，就诊时检测血清抗CCP抗体。按抗CCP抗体是否阳性分为抗CCP抗体阳性组64例：男10例，女54例，平均年龄(48±11)岁;抗CCP抗体阴性组48例：男7例，女41例，平均年龄(45±10)岁。

　　1.2 方 法

　　1.2.1 患者的评估方法 所有患者均接受非甾体消炎药、甲氨蝶呤和羟基氯喹治疗，未使用激素和生物制剂。均在初诊入组时分别计算Sharp评分和DAS28评分，治疗后2年(从确诊时间开始计算)时，再次摄双手X光片计算Sharp评分以及DAS28评分。

　　1.2.2 骨侵蚀的评估 所有RA患者均拍摄双手X光片，参照文献[3]计算Sharp评分。X光片的读片工作分别由2位高级职称的放射科专业人员单独、盲法阅片，计算Sharp评分，取其平均值。

　　1.2.3 疾病活动性的评估 采用DAS28评分标准，公式如下：

　　DAS28=0.56×sqrt(TJC)+0.28×sqrt(SJC)+0.70×ln(ESR)+0.014×VAS

　　(计算肩、肘、腕、膝、掌指关节1-5，近端指间关节1-5，共28个关节。TJC:疼痛关节数;SJC：肿胀关节数;VAS：观察者对患者健康状况的评分0～100;sqrt:开平方;ln：取自然对数)

　　1.2.4 抗CCP抗体的检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)。试剂盒购自欧蒙公司，按说明书进行操作。结果判定:以说明书推荐的5个相对标准单位(RU/ml)为正常值界限，即测定值&>5 RU/ml为阳性。

　　1.2.5 统计学处理 统计软件为SPSS11.0，所有计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P&<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 抗CCP抗体阳性和阴性患者Sharp评分比较

　　治疗前两组Sharp评分差异无统计学意义，随着病情进展，两组之间评分差异增大，并具有统计学意义。见表1。表1 两组治疗前后Sharp评分

　　2.2 抗CCP抗体阳性和阴性患者DAS28评分比较

　　比较两组在初诊及病程2年时的DAS28评分，结果均无统计学意义。比较每组内治疗前后DAS28评分的变化，两组均有统计学意义，治疗后两组DAS28评分均下降。见表2。表2 两组治疗前后DAS28评分

　　3 讨 论

　　类风湿关节炎是以多发性、非特异性慢性关节炎症为主要表现的全身性疾病，以对称性侵犯手足小关节为特征。主要病程变化为关节滑膜的非特异性慢性炎症。初期以渗出为主，关节周围脱钙，关节间隙变窄，后期血管翳形成，并侵蚀软骨及骨等关节结构，造成关节破坏。临床上部分患者即使给予常规治疗仍会发生关节破坏，且这种破坏一旦发生就不可逆，最终导致关节的残废。RA患者关节的破坏多开始于发病的第1-2年，这个时期是阻止关节不可逆性破坏的最关键时期，医学界称为“机遇窗”。由于类风湿关节炎的影像学表现往往迟于临床症状，故早期诊断主要靠临床表现及相关的实验室检测。2000年Schellekens等[4]首次报道，抗核周因子抗体、抗角蛋白抗体、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体的共同抗原决定簇环瓜氨酸肽可经人工合成，主要原理是根据聚角蛋白微丝蛋白(filaggrin) 的cDNA序列合成一条含瓜氨酸的环肽， 并且用ELISA法检测发现其对RA具有很好的敏感性和特异性，较前述抗体的检测具更强的优越性，可视为RA新的血清标志物。最近的研究表明，结合类风湿因子(RF)和其他细胞因子的水平，检测抗CCP抗体能够预测患者从临床前期进展至确诊阶段所需要的时间[5]。

　　RA早期影像学表现为手足小关节对称性梭形软组织肿胀，随病程进展出现关节间隙变窄、软骨下囊性病变及骨侵蚀，最终可出现关节结构破坏，关节脱位畸形变，骨性或纤维性强直。骨端骨质疏松、关节间隙狭窄、关节周围软组织肿胀及骨质侵蚀，这些征象也是国际公认的由美国风湿病学会修订的RA分类标准中的重要客观指标。

　　我们对RA骨侵蚀及疾病活动度与特异性的自身抗体相关性进行了观察， 112例患者抗CCP抗体阳性64例，阳性率57.1%，与既往的研究报道一致，同时计算所有患者双手X线摄片的Sharp评分和DAS28评分，本组结果提示抗CCP抗体阳性的RA患者关节破坏程度高于抗CCP抗体阴性的RA患者，与Bizzaro等[6] 的研究一致。我们的结果还表明，抗CCP抗体与反应疾病活动性的DAS28评分无相关，两组患者经过治疗后，疾病活动指数均有所下降。我们认为经目前传统缓解病情抗风湿药物治疗，RA患者关节肿痛可以缓解，血沉、C反应蛋白指标可以下降，但不能有效抑制关节的破坏，特别是对抗CCP抗体阳性的患者。对这一类患者，可提早进行临床干预，提供相应个体化的治疗，如生物制剂的使用，以延缓RA的进程，降低其关节骨损害，减少其致残风险，从而提高RA患者的生活质量。

参考文献

　[1] 冯 超，李昕怡，王佑娟，等.类风湿关节炎关节的早期诊断及健康管理[J].现代预防医学，2009，(6):1196-1198.

　　[2] Im CH， Kang EH， Ryu HJ，et al. Anticyclic citrullinated peptide antibody is associated with radiographic erosion in rheumatoid arthritis independently of shared epitope status[J]. Rheumatol Int， 2009，29(3):251-256.

　　[3] Sharp JT， Young DYY， Bluhm GB， et al. How many joints in the hands and wrists should be included in a score of radiological abnormalities used to assess rheumatoid arthritis? [J] .Arthritis Rheum，1985，28(12):1326-1335.

　　[4] Schellekens GA， Visser H， De Jong BAW， et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide[J]. Arthritis Rheum，2000，43(1)：155-163

　　[5] Deane KD， O′Donnell CI， Hueber W， et al. The number of elevated cytokines/chemokines in preclinical seropositive rheumatoid arthritis predicts time to diagnosis in an agedependent manner[J]. Arthritis Rheum， 2010， Jul 1. [Epub ahead of print]

　　[6] Bizzaro N，Mazzanti G，Tonutti E，et al. Diagnostic accuracy of the anticitrulline antibody assay for rheumatoid arthritis[J].Clin Chem，2001，47(6):1089-1093.