曲美他嗪治疗冠心病患者内皮细胞损伤的临床研究

　　　　　　 作者：张静梅，黄爱军，凌立君

【摘要】 目的:探讨曲美他嗪对于冠心病患者内皮细胞的保护作用。方法:选取50例经冠脉造影确诊冠心病患者，随机分成曲美他嗪组和对照组(各25例)，进行为期6个月的对照研究。对照组按冠心病常规药物治疗，曲美他嗪组在常规治疗基础上给予曲美他嗪20 mg，每日三餐时分别服下。比较两组患者治疗前后心绞痛发作次数、持续时间、心电图改善情况，检测内皮素1(ET1)水平及循环内皮细胞(CEC)数。结果：曲美他嗪组口服曲美他嗪6个月后，心绞痛发作和心电图均改善，ET1水平及CEC数较对照组显著下降(P&<0.05)。结论：曲美他嗪能够显著延长运动致心绞痛发作的时间，减少发作次数，对患者的内皮细胞具有明显的保护作用。

【关键词】 冠心病; 曲美他嗪; 内皮素1; 循环内皮细胞

　　[Abstract] Objective: To investigate the effects of trimetazidine on endothelial cells in patients with coronary heart disease. Methods: 50 patients with coronary heart disease were randomly pided into 2 groups: trimetazidine group and control group. The patients in control group received routine treatment， while the patients in trimetazidine group took trimetazidine(20 mg·d-1) at 3 mealtimes in addition to routine treatment. The frequency and lasting time of angina pectoris attack and the improvement of EKG were compared in two group. The CEC and ET1 plasma levels were also determined and compared before and after treatment. Results: After the treatment， both the angina pectoris attacked and changes of EKG were improved， the efficacy being 92% and 80% respectively. Compared with control group， it showed significant difference(P&<0.05). CEC and ET1 plasma levels were lower in trimetazidine group than those in control group(P&<0.05). Conclusion: Trimetazidine could improve clinical symptoms of patients with coronary heart disease by protecting endothelial cells.

　　[Key words] coronary heart disease; trimetazidine; endothelin1; circulating endothelial cell

　　目前大量研究已经证实血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)结构和功能损伤是冠状动脉粥样硬化(atheroselemsis，As)的始动环节，防止血管内皮细胞损伤已成为治疗冠心病的重要手段[1]。曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)，化学名称为1(2，3，4三甲氧苄基)苯甲基哌嗪，是哌嗪类衍生物。许多动物实验和临床研究表明，其具有细胞保护作用，能防止细胞内酸中毒和钠钙的积聚， 保护细胞收缩功能， 限制氧自由基造成的细胞溶解和内膜损伤。我们应用曲美他嗪治疗冠心病患者25例，观察患者治疗前后临床症状和心电图改善情况，检测内皮素1(endothelin1， ET1)水平和循环内皮细胞(circulating endothelial cell， CEC)数，评价其临床疗效及对血管内皮细胞的保护作用，现报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料

　　50例均为2007年2月～2008年4月于我院住院冠心病患者。将患者随机分为曲美他嗪组及对照组，每组各25例。曲美他嗪组：男14例，女11例，平均年龄(70.2±12.3)岁。对照组：男12例，女13例，平均年龄(68.1±12.9)岁。所有研究对象均接受冠脉造影检查确诊为冠心病，但未接受球囊扩张或支架植入治疗。合并症包括高血压、糖尿病及肥胖等。心功能为NYHAⅠ～Ⅱ级，合并严重心衰，肝、肾功能衰竭，感染性疾病，肿瘤，外周血管病，脑血管意外者予以剔除。

　　1.2 方法

　　1.2.1 治疗方法 对照组患者应用冠心病常规治疗方法，包括适当休息、吸氧、应用硝酸酯类药物、他汀类药物、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、抗血小板药物等;曲美他嗪组患者在应用常规治疗的基础上加服曲美他嗪20 mg(法国施维雅公司生产，商品名为万爽力)，每日三餐时分别服下，疗程均为6个月，两组患者采取平行对照双盲研究。

　　1.2.2 心电监测 治疗前后记录两组患者心绞痛每周发作次数及持续时间，检查静息状态心电图及动态心电图改善情况，包括ST段改变、心律失常发生情况。

　　1.2.3 CEC检测 采用 Percoll密度梯度法[2]， 入选对象均采清晨空腹血4.5 ml，放入用3%枸橼酸钠0.5 ml预抗凝的试管中，尽快以395 gf离心10 min。吸取上清液加入0.9%ADP液0.2 ml。混合器振荡10 min后395 gf离心20 min。取上清液2 ml，2 100×g离心20 min，弃上清液，加入0.1 ml生理盐水混匀。取10 μl加入 血细胞计数池，计数9个大格，格外不计数，共4次，取其平均值，单位以0.9 μl-1表示。CEC的鉴定采用间接免疫荧光法。

　　1.2.4 ET1测定 入选对象采清晨空腹静脉血2 ml，试剂盒购自晶美公司(Jingmei Biotech Co.， Ltd)，采用放免法，严格按试剂盒说明书操作。单位以pg·ml-1表示。

　　1.3 统计学处理

　　应用SPSS 10.0 软件包进行统计分析，两组入选对象年龄、ET1水平及CEC数采用独立样本t检验进行数据分析。两组患者性别、存在合并症情况、心功能指标、心绞痛及心电图改善情况等计数资料采用卡方检验。P&<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 一般情况比较

　　两组患者年龄，性别均无统计学差异。曲美他嗪治疗组有18例合并高血压，4例合并糖尿病，7例合并肥胖，心功能NYHAⅠ级16例、Ⅱ级9例，与治疗组比较均无统计学差异。见表1。表1 两组患者基本情况比较

　　2.2 两组心绞痛发生及心电图改善比较

　　曲美他嗪组患者治疗后有23例心绞痛发作，较治疗前有所改善，有效率为92%，与对照组的68%(17/25)相比差异有统计学意义(P=0.034)。曲美他嗪组心电图改善20例，有效率80%，与对照组的56%(14/25)相比差异有统计学意义(P=0.031)。2.3 两组患者治疗前后ET1水平、CEC数比较

　　两组治疗前两指标均无明显差别(均P&>0.05)。治疗后ET1水平、CEC数均较治疗前有明显下降，并且曲美他嗪组较对照组明显下降(均P&<0.05)， 说明曲美他嗪具有明确减轻血管内皮细胞损伤的作用(表2)。表2 两组治疗前后ET1水平及CEC数变化情况

　　3 讨 论

　　我们的研究表明，TMZ能够在常规冠心病治疗的基础上有效缓解患者临床症状，包括心绞痛发作和心电图改善，同时能够减少血浆中ET1水平及CEC数。由于CEC和ET1均来源于血管内皮，是目前活体内可以特异而直接地反映血管内皮损伤的标志物，其数量的变化可以反映血管内皮损伤的程度[3]。血管内皮细胞的损伤可以导致其功能的变化，尤其是ET1的释放增加，而且内皮损伤的血管对收缩因子的敏感性增加，还能使内皮依赖性舒张功能减退，造成血管扩张的储备能力降低。我们认为对内皮细胞的保护作用是TMZ治疗冠心病主要途径之一。

　　临床上改善冠心病患者心绞痛药物主要是硝酸脂类、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。TMZ在这些药物使用的基础上能进一步缓解患者心绞痛症状可能与其独特的药理作用有关。TMZ无β受体阻滞药所致的减慢心率、减弱心肌收缩和降低血压作用，与硝酸酯类或钙拮抗药的作用不同。欧洲曲美他嗪研究中心选取700例经冠状动脉造影证实的稳定型心绞痛患者，常规心绞痛治疗或联合应用曲美他嗪20 mg口服，每日3次，治疗4周，研究发现曲美他嗪能显著延长患者运动时间、增加患者做功、延长ST 段下移1 mm 的时间和心绞痛发作时间，显著减少心绞痛发作次数和硝酸酸类药的用量[4]。

　　我们结合TMZ的药理作用，认为其主要通过以下几条途径发挥内皮细胞保护作用：(1) 清除氧自由基。在冠心病发生初始阶段，内皮细胞功能受损时，内皮依赖性舒张功能减退，导致心肌缺血缺氧。心肌细胞损伤和缺血再灌注时产生的大量氧自由基可对内皮细胞造成损伤，形成恶性循环。TMZ可增加超氧化物歧化酶(SOD)活性，增强清除超氧化物和羟基的能力，减少丙二醛(MDA)生成和氧自由基对内皮细胞的损害[5]。(2) 保护细胞膜的稳定性。缺血和再灌注时都会造成细胞膜结构的破坏。研究证明TMZ通过加速磷脂循环以促进细胞膜磷脂类合成，保护细胞膜免受损害;同时，TMZ使能量代谢从脂肪酸氧化转移到葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多三磷酸腺苷并增加磷脂的合成，从而提高心肌收缩功能，保护细胞膜，减少乳酸性酸中毒和重组脂肪酸的氧化利用，减少能量消耗、细胞内酸中毒与钙超载，从而保护细胞膜稳定性[6]。(3) 抑制炎症反应，减轻内皮细胞损伤。冠心病患者体内低水平炎症反应可损伤血管内皮细胞已被广泛证实。C反应蛋白(CRP)是冠心病炎症反应的标志物。ArroyoEspliguero等[7]发现TMZ可抑制冠心病患者血清CRP水平。Faure等[8]也发现可通过抑制炎症反应，减少嗜中性粒细胞的聚集和血管细胞黏附分子1(ICAM1)而起抗炎作用。

　　综上所述，结合本研究结果显示：在常规药物治疗冠心病的基础上加用TMZ可明显降低血浆ET1水平及减少CEC数，从而明显改善内皮细胞的功能;TMZ能更好地改善冠心病患者的心肌缺血情况，这种疗效与其不同于常规药物的药理作用有关。

参考文献

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