宫颈小细胞神经内分泌癌诊治进展

【摘要】 宫颈小细胞神经内分泌癌是一种罕见的妇科肿瘤，因其恶性度高、进展快、复发率高，易早期发生淋巴结转移及血行播散，故预后极差。高危型人乳头状瘤病毒(HPV)感染是其主要病因。神经内分泌标志物有助于其诊断。手术、放疗和化疗相结合的综合治疗能明显改善早期肿瘤患者的预后。本文就其病理学、分子生物学及诊断、治疗上的研究进展等进行综述。

【关键词】 宫颈肿瘤 ;小细胞癌 ;神经内分泌癌

宫颈小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC)是一种少见而独特的宫颈原发恶性肿瘤，也是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一。几十年来，对宫颈神经内分泌癌的研究均以个案和小组病例报道为主，其命名达到15种之多，如类癌、嗜银细胞癌、差分化小细胞癌、燕麦细胞癌、小细胞未分化癌、神经内分泌癌、伴神经上皮特点的小细胞癌、伴鳞状细胞癌的类癌、伴腺癌的类癌、伴类癌特点的腺癌等。直到1997年国际癌症机构和美国病理协会组成工作组根据宫颈内分泌肿瘤与发生于肺的同类肿瘤在形态学上的相似性将前者分为：典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞神经内分泌癌4类[1]。其中以小细胞神经内分泌癌最为常见。本文就近年来对宫颈小细胞神经内分泌癌的基础与临床研究进展进行综述。

　　1 临床特征

　　SCNEC占宫颈浸润癌的0.31%～2%[2]。平均发病年龄为42～47岁[3]。患者的年龄、体重、妊娠次数、种族、社会经济状况、肿瘤大小、生长方式、间质浸润深度及临床期别与常见类型宫颈癌相比无显著差异。主要症状为不规则阴道流血或接触性出血，有的患者表现为阴道排液或月经间期出血或盆腔包块。绝大多数患者临床及实验室检查无激素分泌异常的表现，偶见异位内分泌、副癌综合症表现，如低血糖、库欣综合征、类癌综合征、EatonLambert征等。

　　SCNEC易早期出现淋巴结转移和脉管间隙浸润。Ⅰ～Ⅱ期患者淋巴结阳性率达40%～60%，脉管间隙浸润发生率50%～80%;而其他类型宫颈癌分别为18.9%和62%。Boruta等[4]报道了34例ⅠBⅡA期患者，淋巴结阳性率为52%(15/29例);脉管间隙受累78%(21/27例)。SCNEC易发生远处转移，转移部位常见于骨、肺、肝、脑、脑膜、膀胱、尿道、胰腺等。Viswanathan等[5]报道21例SCNEC患者中位生存时间38个月，大部分患者死前出现血行远处转移。此外，宫颈局部肿瘤大小与淋巴结阳性率及肿瘤复发率有显著相关性。癌灶直径&>2cm者淋巴结阳性率67%，Ⅰ期患者67%术后复发;而&<2cm者淋巴结阳性率为57%，复发率为37%，差异均有显著性。Chan等[6]报道23例行盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结清扫的患者中，57%(13/23)有淋巴结转移，其中癌灶直径&>2cm者淋巴结阳性率达80%(12/15);而&<2cm者淋巴结阳性率为13%(1/8)。综上可见，SCNEC转移发生早、复发率及死亡率高，表现为高度侵袭性的生物学特性。

　　2 病理学特征

　　SCNEC酷似小细胞肺癌，细胞体积小，呈大小较一致的短梭形或圆形细胞，胞浆少，核深染，染色质呈粗颗粒状，无核仁或核仁不明显，核分裂相多见 [1]。瘤细胞多弥漫分布，或成巢状、梁状、条索状排列于间质血管周围，常见核分裂和广泛坏死[7]。在21%～77%的病例中可以看到有腺癌或鳞癌成分共存[2]。还有一些SCNEC中可见菊瓣样或腺泡状结构。电镜下，部分肿瘤细胞中可见神经内分泌颗粒，颗粒质地致密，有界膜，大小为100～250nm。还有些细胞中可见胞质中的微丝、游离核蛋白体、线粒体及内吞泡[3]。

　　免疫组化方面，神经元特异烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、嗜铬粒素A(chromogranin，CgA)、突触素(synaptophysin，Syn)、神经细胞黏附分子( neural cell adhesion molecular，NCAM，又名CK18或CD56)等是SCNEC的特异性神经内分泌标记物。90%以上的SCNEC至少表达1种神经内分泌标志物，约50%患者NSE、CgA、Cyn 3种标志物均阳性[2，3]。最近有研究发现，生长抑素受体2A(SSTR2A)也可作为神经内分泌标记物用于SCNEC的诊断[8]。

　　3 分子生物学特征

　　原位RNARNA杂交研究揭示，小细胞未分化癌与HPV18感染密切相关。从HPV l 8与宫颈癌关系相对密切来看，HPV18有引起宫颈储备细胞形成肿瘤的倾向。在Wang等[9]的研究中22例SCNEC患者HPV均为阳性，17例为HPV18，4例为HPV16，1例为HPV16、18全阳性;而作为对照的9例直肠小细胞癌和8例膀胱小细胞癌HPV全阴性。Herrington等[10]研究中25例SCNEC患者HPV全阳性，其中11例为HPV18，13例为HPV16，1例为HPV45。Ishida等[11]在研究HPV与SCNEC的关系时，运用原位杂交检测SCNEC组织中HPV16和HPV18型DNA检出率为68%，且HPV18阳性率(40%～53%)高于HPV16(28%)，无1例HPV6或HPV11型DNA阳性。同样在Schmidt等[12]研究中也发现，HPV18 在SCNEC 中的阳性率高于HPV16。

　　已经有研究证实p16INK4α(一种周期依赖性激酶阻滞蛋白)在宫颈鳞癌中表达增强是由于HPV感染和HPV E7蛋白导致Rb蛋白降解失活所致。Masumoto等[13]在研究10例SCNEC发现p16INK4α在所有的病例中都表达增强。受检查的l0例标本中HPV都为阳性，其中9例患者为HPV18。宫颈鳞癌与SCNEC的区别在于宫颈鳞癌是HPV16的E7与Rb蛋白结合，而SCNEC是HPV18的E7蛋白与Rb蛋白结合，这可能就是导致SCNEC预后差的原因。

　　Ishida等[11]在检测5例SCNEC中发现不同基因位点的杂合子缺失(LOH)，如5q31(APC位点)、13q14(Rb位点)、17p13(p53位点)、17q22(nm23位点)、18q21(DCC位点)。但在小细胞肺癌和小细胞胆囊癌研究中发现，77%的LOH发生在17p13(p53位点)，因此认为SCNEC与其他部位小细胞癌可能具有不同的分子学特性。

　　最近Kataoka等[14]研究发现，与宫颈鳞癌相比，SCNEC中p21的表达明显减少，而两者的p27表达相似。p21 在SCNEC 中表达明显下降可能与SCNEC的浸润表型有关，可作为一项预后指标。Horn等[15]研究发现，p16在SCNEC中表达上调与高危HPV感染相关。相反，p14在SCNEC中表达失活，而p53的检出率与其他类型宫颈癌无差异。Tangjitgamol等[16]研究发现，血管表皮生长因子(VEGF) 在SCNEC 中的过表达，人表皮生长因子受体2(HER2/neu)表达下降，与患者预后不良相关。HER2/neu 表达下降和VEGF过表达同时存在的患者预后较差。

　　4 诊断与鉴别诊断

　　宫颈小细胞癌缺少典型的先驱病变，如宫颈上皮内瘤变，同时肿瘤细胞一般不侵犯表面上皮，致使宫颈脱落细胞学检查多为阴性，阴道镜下也无特异性表现。近年随着细胞学制片技术的改进及TBS分类系统的广泛应用，筛查时能发现宫颈小细胞癌一定的细胞学异常，如HSIL，但其阳性率不高。SCNEC的诊断建立在组织病理形态学基础上，联合运用光镜、免疫组织化学标记和电镜检查以提高诊断的准确性。

　　组织学上，SCNEC与其他部位的小细胞癌不易区分，部分病例易误诊为低分化非角化鳞癌、胚胎性神经细胞瘤、间质肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等。免疫组化和电镜检查有助于鉴别诊断。如细胞角蛋白和癌胚抗原在SCNEC可呈阳性，而神经母细胞瘤呈阴性。胚胎性横纹肌肉瘤desmin呈阳性，间质肉瘤vimentin呈阳性，非霍奇金淋巴瘤CD45呈阳性，且均无神经内分泌颗粒，借此可与SCNEC 鉴别[11]。

　　5 治 疗

　　由于SCNEC发病率低、临床病例少，故在治疗上缺乏足够的经验，现在多主张采用手术、放疗和化疗相结合的综合治疗。具体治疗方案的选择主要取决于临床分期和肿瘤范围。早期患者多采用子宫广泛切除术加盆腔淋巴结清扫术，手术前后化疗和/或放疗，晚期不能手术的则予以放疗和/或化疗。SCNEC对化疗敏感，目前常用的化疗方案有VAC、PE、VAC/PE。即VCR+ADM+CTX、DDP+VP16或二者交替使用。以铂类和依托泊苷为基础的系统化疗能防止早期SCNEC发生远处转移[17]。Chang等[18]回顾23 例Ⅰ～ⅡA期SCNEC患者术后辅助化疗的效果，术后采用长春新碱+阿霉素+环磷酰胺(VAC)/顺铂+VP16( PE) 联合化疗方案，平均随访41个月。结果显示，行VAC/PE化疗方案的14例SCNEC中10例无瘤生存，而用其他方案的9例中仅3例无瘤生存(P&<0.05)。Boruta等[4]回顾性研究34例ⅠA/ⅡB期SCNEC，15例接受PE方案化疗，7例接受VAC化疗，2例为VAC/PE周期化疗，10例接受其他方案化疗，结果提示VAC/PE是SCNEC有效的化疗方案，二者无差异，但PE的化疗不良反应可能比VAC 轻。Viswanathan等[5]报道21例SCNEC，6例行子宫广泛切除术，15例放疗。4例术后接受PAE或PE方案化疗，7例放疗前接受PAE方案新辅助化疗，1例放疗前接受PE方案化疗和放疗时顺铂周疗，1例放疗同时行PF化疗。21例中14例(66%)复发，其中5例复发于放疗区域上的腹主动脉旁淋巴结，2例复发于阴道，2例复发于脑部和肺部。总的5年生存率为29%。Bermadez等[19]研究认为，局部晚期的SCNEC对新辅助化疗反应率高(84.7%)，化疗后可明显提高手术可切除率。

　　在采用紫杉醇、卡铂联合方案治疗肺小细胞癌取得较好疗效的前提下，一些医院也尝试着将此方案用于SCNEC的治疗。Hoskins等[20]报道，19982002年英国Columbia癌症中心收治的31 例SCNEC，术后加用放化疗，随访至3 年。Ⅰ/Ⅱ期患者无瘤生存率达80%，Ⅲ/Ⅳ期的生存率达38%。最近有研究指出，与单纯辅助化疗相比，辅助放化疗并不能改善预后[21]。

　　6 预 后

　　SCNEC的预后很差，其5年生存率为35.7%，远低于宫颈鳞癌(60.5%)和腺癌(69.7%)。临床Ⅱ期及以上的患者常在诊断后的3年内死于此病。影响预后的因素有肿瘤的分期、肿瘤大小、肿瘤累及子宫颈的范围、有无血管浸润、淋巴结转移等。Zivanovic等[17]报道早期患者(IA2IB2)的中位无进展期和总生存时间为10.8个月和31.2个月;晚期患者(IIBIV)中位无进展期和总生存时间为4.8个月和6.4个月。Chan等[6]报道34例SCNEC患者，25例早期(ⅠⅡA)中位生存时间31个月，9例晚期 (ⅡBⅣB)中位生存时间10个月。23例行子宫切除的早期患者中，肿瘤直径小于2cm者，中位生存时间155个月;而肿瘤直径大于2cm者，中位生存时间仅14个月。他们通过多变量分析还发现吸烟也是SCNEC重要的预后因素。Hoskings等[20]报道ⅠⅡ期的病人中，淋巴结阴性的3年生存率为80%，而淋巴结阳性的为38%。其他影响预后因素有切缘状态、是否为单一的组织学类型、手术范围的选择等。

　　综上所述，SCNEC因其生物学行为恶劣、侵袭性强、容易发生广泛的局部浸润和远处转移、预后差而日益受到重视。由于其发病率较低，迄今尚无前瞻性病例对照研究。回顾性分析认为术后辅助放化疗能明显改善早期患者的预后，但尚需积累更多资料以探求最佳的治疗方案。

参考文献

　　[1] AlboresSaavedra J，Gersell D，Gilks CB，et al.Terminology of endocrine tumors of the uterine cervix：results of a workshop sponsored by the College of American Pathologists and the National Cancer Institute[J].Arch Pathol Lab Med，1997，121(1)：34～39.

　　[2] Tsunoda T，Jobo T，Arai M， et al. Small cell carcinoma of the uterine cervix: a clinicopathologic study of 11 cases[J] . Int J Gynecol Cancer，2005，15(2):295～300.

　　[3] Crowder S，Tuller E.Small cell carcinoma of the female genital tract[J].Semin Oncol，2007，34(1):57～63.

　　[4] Boruta DM2nd，Schorge JO，Duska LA， et al. Multimodality therapy in earlystage neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix [J] .Gynecol Oncol，2001，81(1):82～87.

　　[5] Viswanathan AN，Deavers MT，Jhingran A，et al. Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: outcome and patterns of recurrence[J] . Gynecol Oncol，2004，93(1):27～33.

　　[6] Chan JK，Loizzi V，Burger RA，et al. Prognostic factors in neuroendocrine small cell cervical carcinoma: a multivariate analysis [J] .Cancer，2003，97(3):568～574.

　　[7] Kim MJ，Kim NR，Chon HY，et al.Differential Diagnostic Features of Small Cell Carcinoma the Uterine Cervix[J]. Diagn Cytopathol，2008，36(9):618～623.

　　[8] Kajiwara H，Hirabayashi K，Miyazawa M，et al. Immunohistochemical expression of somatostatin type 2A receptor in neuroendocrine carcinoma of uterine cervix[J]. Arch Gynecol Obstet，2009，279(4):521～525.

　　[9] Wang HL，Lu DW.Detection of human papillomavirus DNA and expression of p16，Rb，and p53 proteins in small cell carcinomas of the uterine cervix[J].Am J Surg Pathol，2004，28(7):901～908.

　　[10]Herrington CS，Graham D，Southern SA，et al.Loss of retinoblastoma protein expression is frequent in small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix and is unrelated to HPV type [J]. Hum Pathol，1999，30(8)：906～910.

　　[11]Ishida GM，Kato N，Hayasaka T，et al. Small cell neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix: a histological，immunohistochemical，and molecular genetic study[J] . Int J Gynecol Pathol，2004，23(4):366～372.

　　[12]Schmidt D，Horn LC，Kommoss F. Neuroendocrine carcinomas of the cervix[J] . Pathologe，2005，26(4):262～265.

　　[13]Masumoto N，Fujii T，Ishikawa M，et al. P16 overexpression and human papillomavirus infection in small cell carcinoma of the uterine cervix [J] .Hum Pathol，2003，34(8):778～783.

　　[14]Kataoka TR，Tsukamoto Y，Matsumura M，et al. Expression of p21Cip1/Waf1 and p27Kip1 in small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix[J] . Int J Surg Pathol，2008，16(1):11～15.

　　[15]Horn LC，Lindner K，Szepankiewicz G，et al. p16，p14，p53，and cyclin D1 expression and HPV analysis in small cell carcinomas of the uterine cervix[J] . Int J Gynecol Pathol，2006，25(2):182～186.

　　[16]Tangjitgamol S，Ramirez PT，Sun CC，et al. Expression of HER 2/neu，epidermal growth factor receptor，vascular endothelial growth factor，cyclooxygenase2，estrogen receptor，and progesterone receptor in small cell and large cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: a clinicopathologic and prognostic study[J] . Int J Gynecol Cancer，2005，15(4):646～656.

　　[17]Zivanovic O，Leitao MM Jr，Park KJ，et al. Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: Analysis of outcome，recurrence pattern and the impact of platinumbased combination chemotherapy[J]. Gynecol Oncol. 2009 ，112(3):590～593.

　　[18]Chang TC，Lai CH，Tseng CJ，et al.prognostic factors in surgically treated small cell cervical carcinoma followed by adjuvant chemotherapy[J].Cancer，1998，83(4)：712～718.

　　[19]Bermudez A，Vighi S，García A，et al. Neuroendocrine cervical carcinoma: a diagnostic and therapeutic challenge [J] . Gynecol Oncol，2001，82(1):32～39.

　　[20]Hoskins PJ，Swenerton KD，Pike JA，et al. Smallcell carcinoma of the cervix:fourteen years of experience at a single institution using a combinedmodalityregimen of involvedfield irradiationand platinumbased combination chemotherapy [J] . J Clin Oncol，2003，21 (18):3495～3501.

　　[21]Lee JM，Lee KB，Nam JH，et al. Prognostic factors in FIGO stage IBIIA small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix treated surgically: results of a multicenter retrospective Korean study[J].Ann Oncol，2008，19(2):321～326.