【关键词】 系统性硬化病;治疗进展
系统性硬化病(systemic sclerosis，SSc)是一种累及皮肤﹑关节、胃肠道、肺、肾及心脏的结缔组织病。Sara Simeoni[1]等首次报道有合并神经系统病变的患者。目前倾向于认为过度的氧化应激导致SSc早期即出现血管内皮功能紊乱，促进成纤维细胞增殖。笔者对其治疗进展作如下综述。
1 药物治疗
1.1 抗氧化治疗 血管内皮功能紊乱在SSc早期即可发生，几乎90%的患者都以雷诺现象为首发症状也说明这一点。故血管活性剂一度广泛用于SSc早期治疗。然而，近年来很多研究表明，各种原因导致体内活性氧(ROS)增多引起的氧化应激与SSc存在的广泛皮肤﹑脏器纤维化﹑血管损伤及免疫异常密切相关，且脂质过氧化作用在疾病早期高于疾病晚期，可能为SSc 发生的使动环节，故抗氧化治疗可能是疾病早期最为有效的治疗[2]。目前有明确疗效的抗氧化药物有硝苯地平﹑普罗布等。既往认为硝苯地平作为血管扩张剂对雷诺现象有一定疗效，但新近研究表明其能抑制单核细胞体外产生O2ˉ，减少SSc患者氧化血循环标志物，从而对SSc起治疗作用，硝苯地平在30～60mg/d的剂量范围能显著降低雷诺现象的严重程度[3]。
前列腺素衍生物普罗布可通过抑制单核细胞粘附，降低低密度脂蛋白氧化易感性，从而减少内皮细胞损伤，且对雷诺现象的改善优于硝苯地平[4]。
其它抗氧化剂如白藜芦醇、青霉胺能保护内皮细胞功能，防止其凋亡或坏死，对SSc也有一定治疗价值。
1.2 抗纤维化治疗 细胞外基质大量沉积是SSc最具特征的改变，也是组织器官纤维化和变硬的直接原因。目前抗纤维化治疗较合适的药物有干扰素γ、松弛素剂及他汀类药物。干扰素γ的免疫调节和抗纤维细胞增殖作用较强。体外实验证实重组干扰素γ可选择性抑制人或鼠的成纤维细胞、肌细胞及类间充质细胞合成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原并使其mRNA的表达降低。一项观察[5]重组干扰素γ对系统性硬化症的疗效和安全性的研究报道了15例SSc患者用干扰素治疗3个月的疗效。每日给予干扰素100万u肌肉注射，每周5天。治疗前后结果对照显示，在皮肤硬度积分，关节功能，最大齿距，血沉，c反应蛋白等方面均有显著差异(P&<0.05)。主要不良反应表现为流感样症状。
Louneva N[6]等研究表明辛伐他汀等降脂药物能够调节硬皮病患者成纤维细胞的胶原合成，同时，还可以保护血管内皮，调节免疫功能。可见他汀类药物是一种有较好治疗前景的药物。
松弛素具有组织重建和抗纤维化作用。有研究证实重组人松弛素可使中度SSc患者皮肤变薄，皮肤活动度、手指展度、功能状况得到改善[7]。但Dinesh [8]等进行11例随机双盲对照研究，对皮下注射安慰剂以及给予10ug/Kg·d，25ug/Kg·d不同剂量的重组人松弛素的共三组SSc患者进行稳定持续的跟踪调查，观察结果显示三组之间无显著性差异。此争议有待进一步研究分析。
1.3 免疫抑制剂治疗 SSc患者存在细胞和体液免疫的启动已被证实。近年来国内外采用许多抗免疫治疗。目前普遍认为环磷酰胺治SSc有效，特别是合并肺纤维化患者。其它药物如甲氨蝶呤，5氟尿嘧啶疗效不甚肯定。Muselim[9]等研究指出，免疫抑制剂不能阻止SSc的自然病程，但D青霉胺合用糖皮质激素合成可延缓症状发生近4年。鉴于不少研究证实环磷酰胺在改善肺纤维化方面有显著疗效，故该研究未用环磷酰胺。另外一项针对103例SSc患者的研究显示，环磷酰胺能有效延缓病程进展，降低病死率[10]。
Nadashkerich[11] 等进行了针对环磷酰胺与硫唑嘌呤治疗早期弥漫性SSc的疗效与毒性反应的研究，选取了来自乌克兰和加拿大的60名SSc患者进行多中心随机对照的队列研究，其结果显示：环磷酰胺能显著改善皮肤硬度和手关节活动1度，使肺功能指标用力肺活量(FVC)及CO弥散率(DLCD)无恶化，而硫唑嘌呤在皮肤硬度和手关节活动度等观察指标方面无改善，且肺功能指标进行性下降。
早期硬皮病患者皮损中存在着T细胞单克隆性增生。Scherer[12]等用巴利昔单抗治疗1例中年女性SSc患者，此患者有雷诺症状、手指溃疡、多发性硬化及心肺受累。其对该患者给予巴利昔单抗20mg口服，1次∕2周，于每月第28天给予静滴巴利昔单抗20mg，1次∕月，同时服用环磷酰胺及小剂量强的松治疗6个月。经治疗后该患者皮肤Rodman评分从未治疗时的24降至19，治疗9个月后降至11，手指溃疡全部愈合，心功能改善，DLCD上升。在这组联合治疗中，巴利昔单抗起着重要作用，使皮肤愈合速度快且效果好，在SSc的治疗中有良好的前景。
2 对症治疗
2.1 改善胃肠道症状 SSc患者在病程进展中80%出现了胃肠道症状，主要表现为吞咽困难、胃食管返流、消化不良、慢性肠梗阻及排便功能障碍(便秘、腹泻、大便失禁等)。Robyn[13]等认为一旦出现胃肠道受累症状，营养支持(包括适当补充维生素及微量元素)和饮食方式调整显得尤为重要。胃食管返流可给予质子泵抑制剂治疗，治疗胃排空受限在美国应用最多的是促胃排空药物甲氧氯普胺，但其作用能否长期维持尚不十分清楚，多潘立酮已成为FDA认可的胃排空药物，其优点是不易透过血脑屏障，副作用相对较少。
2.2 改善肺功能 SSc患者肺病变包括肺间质纤维化和肺动脉高压(PAH)。近年来不少研究均显示环磷酰胺在SSc早期对改善肺纤维化有效。Nadashkerich[11]等研究显示口服环磷酰胺10mg∕kg·d，最大剂量不超过2mg∕kg·d，连续两年，同时隔日晨服泼尼松40 mg。待病情稳定后逐渐减至0mg，可使肺功能指标FVC及DLCD不下降。 Roos N [14]等应用大量糖皮质激素加霉酚酯治疗5例系统性硬化合并肺动脉高压病例，其3个月后的结果显示：肺部症状明显改善，肺动脉段突出明显减轻(P&<0.05)，肺动脉收缩压明显降低(P&<0.05) 。
孙寅光[15]等研究表明，高浓度内皮素是导致PAH的主要致病因素之一，而波生坦是一种口服的非肽类双重内皮素受体拮抗剂。已有国外临床研究证实波生坦可以改善特发性PAH和硬皮病相关性的血流动力学参数运动耐量和功能分级。
3 最新治疗方法
3.1 西医结合">中西医结合治疗 近年来中西医结合在SSc患者治疗方面研究较多且疗效可观。李玲[16]等人对40例SSc患者采用随机分组，治疗组在常规治疗基础上加用血必净注射液(主要成分有赤芍，丹参，当归，红花，川芎)50ml与生理盐水100ml稀释后静脉滴注，每日两次。两周为1个疗程，应用3～4个疗程。对照组采用常规治疗加秋水仙碱1mg/d，分两次口服;潘生丁150mg/d，分三次口服。合并肺间质病变和肾脏病变者加用泼尼松30mg～40mg/d，4周后逐渐减量。2个月后结果显示：治疗组在皮肤硬化积分及齿距指距方面优于对照组。血必净注射液与单纯西药相比具有起效快、疗效好、不良反应少的优点。血必净与激素合用时，可以有效防止激素引起的血管内膜损伤，减少肾脏损害及明显减少不良反应。
郭刚[17]等人将64例SSc患者随机分组：治疗组加用参赭助运合剂(由人参，代赭石，蜈蚣，升麻，木香，肉苁蓉等组成，每毫升含生药1.05g)，每次200ml，每日3次;对照组用西沙必利片，每次1片，每日3次。结果显示两组治疗后食管症状均比治疗前有所改善，且治疗组显著优于对照组(p&<0.01)。治疗组立卧位钡剂通过时间、卧位钡剂排空指数均改善，食管横径无明显改善;对照组除卧位钡剂通过时间有改善，其它指标均无明显变化。由此可见，参赭助运合剂可以增强SSc患者食管动力功能，是治疗SSc食管病变的有效中药复方。
3.2 血浆置换加免疫球蛋白注射 单独用血浆置换或单独静脉内免疫球蛋白注射治疗SSc已有不少报道。Szekancz[18]等首先报道用血浆置换(PF)加静脉内高剂量免疫球蛋白注射(hIVIG)治疗1例41岁男性患者。治疗前患者双手手臂、背、胸部皮肤硬化，多关节肿胀，雷诺现象及面具脸。用环磷酰胺和环孢素A治疗6个月后病情未控制，皮肤硬化和关节肿胀迅速进展。在1998～1999年期间的12个月应用PF+hIVIG治疗，患者症状稳定，CD4/CD8 T细胞比例从治疗前的5.3降至3.4，同时降低单核细胞内CD14的表达，CD14的荧光强度从治疗前的38降至12。在随后的10年随访没有发现任何内脏受累。有人研究发现SSc的自然病程一般依次为皮肤、关节、胃肠道、肺，从首次出现雷诺现象到出现肺病变的平均时间为7年[19]。故Szekancz[18]等认为PF+hIVIG能延缓病程进展，至少在部分难治性SSc患者中是一种有效的治疗手段。
3.3 槌果藤提取物 曹越兰[20]等证实，槌果藤提取物可抑制SSc患者成纤维细胞Ⅰ型胶原mRNA表达及蛋白质合成，对正常人成纤维细胞Ⅰ型胶原mRNA表达及蛋白质合成无影响，且有抗氧化作用。现认为槌果藤提取物是一种理想的抗纤维化药物。
4 结 语
系统性硬化病的病因及发病机制复杂，故目前对它的治疗尚缺乏特效药物。目前已经证实疗效显著的治疗方法有抗氧化治疗，抗纤维化治疗及免疫抑制治疗，中西医结合治疗已证实有一定的疗效。已证实槌果藤提取物对雷诺现象引起的肢端溃疡外用效果良好，且其作用机制明了，有望成为治疗SSc皮肤溃疡的有效药物。另外，低氧可使正常人成纤维细胞生长加快，生成的胶原增多，而SSc患者血管功能紊乱，易造成组织缺氧，高压氧舱治疗可成为当前研究的方向。
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