作者：尹昳丽 杨小庆 刘斌 杨明
【摘要】 目的 利用fMRI探讨正常老年人与轻度认知障碍（MCI）患者计算能力的差异。 方法 对20例正常老年人与8名MCI患者进行简单与复杂计算时的功能MR扫描，用SPM2处理得出脑激活图，同时比较两组反应时间以及正确率。 结果 MCI患者的反应时间比对照组延长（P＜0.0025），正确率明显降低（P ＜0.001）。脑激活图显示正常老年人存在额叶、顶叶激活，提示这些功能区与计算密切相关。而MCI患者未体现出顶叶、额叶在计算中的优势，激活区域较正常对照组广泛。 结论 MCI患者的计算功能已有不同程度的损害，存在广泛的代偿。计算功能的fMRI研究能为早期诊断MCI提供参考依据。
【关键词】 正常老年人 轻度认知障碍 计算 功能磁共振
[Abstract] Objective To explore the difference of arithmetic calculation between the heathy olders and the patients with mild cognitive impairment（MCI）with functional magnetic resonance imaging（fMRI）. Methods 20 healthy olders and 8 patients with MCI were scanned by MRI when they performed simple and complex calculation. The raw data of the fMRI were processed with the software SPM2. The reaction time and correct ratio were analyzed between them. Results Compared with the control group，the patients manifested longer reaction time and lower correct ratio. Prefrontal cortex and parietal lobe were activated during calculation task in the heathy olders，which show these regions were correlated closely with the calculation. Compared to the control group， no significant activation were found in prefrontal cortex and parietal lobe and extensive activated regions were seen. Conclusion The patients with MCI has the deficit in calculation ability and extensive compensation is present. The study of the calculation fMRI can offer a powerful reference for the early diagnosis of MCI.
[Key words] heathy olders; mild cognitive impairment（MCI）; arithmetic calculation;functional magnetic resonance imaging
数学运算是数字认知的重要组成部分之一，在人类日常生活所必不可少，随处可见。国内外学者对数字认知的功能MRI的(functional magnetic resonance imaging， fMRI)研究已有报道[1～3]，但是大都建立在复杂计算任务的基础上，且对于轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)的计算任务研究为数不多。本实验旨在比较正常老年人与轻度认知功能障碍患者简单与复杂计算时激活脑区之间的差异，探索MCI的影像学诊断方法并期望以后能为其疗效判断提供帮助。
材料与方法
1.志愿者选择 正常老年人20名，年龄55～80岁之间（平均65.55±5.35岁），女性6名，男性14名，有一定的文化基础，平均受教育年限为9.90±4.69年，能胜任实验所需要进行的任务。所有正常受试者均身体健康，思维敏捷，无心脑血管疾患及活动障碍，无高血压、糖尿病等，视力以能看清屏幕字迹为准。简易智能量表（Mini-mental State Examination， MMSE）检查在正常范围内（27.65±1.95分），缺血指数（Hachinski，His）0分，临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）0分，画钟实验4分，语言流畅实验均正常。
MCI患者8名，年龄55～80岁之间（平均73.90±4.04岁），女性3名，男性5名，有一定文化基础，平均受教育年限为10.70±4.90年，均诉有近期明显记忆力下降，无躯体活动障碍，无心脑血管疾患，视力以看清屏幕字迹为准。MMSE 评分在分界值以下（25.90±2.56分），His≤4分，CDR0.5分，画钟试验2～4分。语言流畅试验在正常范围内。
2.检查方法 采用Philips公司1.5T超导型Eclipse磁共振成像系统。头正交线圈。受试者实验时仰卧，头部加用软海绵固定于线圈内以减少头部运动。受试者通过特殊脑功能刺激装置(深圳市美德医疗电子技术有限公司)接受刺激。实验任务由E-prime编成文件，由磁共振机EPI序列脉冲控制计算机自动同步播放，与计算机连接的投影仪将任务内容投影到屏幕上，受试者通过安装在线圈上的反光镜观看。另有一个按钮盒作为反馈系统与计算机相连，由E-prime软件激励受试者的反馈信息，来统计受试者的不同任务的计算正确率和反应时间。
先使用自旋回波(SE)脉冲序列获取18层横轴面T1WI解剖图像，扫描参数:TR500ms，TE12.1ms，翻转角90°，层厚6mm，无间隔，距阵192×256，激励次数2。然后采用BOLD技术，应用单次激发回波平面成像梯度回波序列(gradient EPI)，在T1WI同样的层面上进行功能成像。EPI扫描参数为:TR3000ms，TE40ms，翻转角90°，视野24cm×24cm，距阵64×64，层厚6mm，无间距，激励次数1。简单、复杂计算间隔以静息期，简单、复杂计算激发和采集期次数各为40次，全期160次。同时我们也对每个受试者作全脑容积扫描以获得全脑3D图像，容积扫描，参数为：TR11ms，TE3.98ms，翻转角35°，视野24cm×24cm，距阵128×256，层数100，层厚1.5mm，无间距，激励次数3。受试者在接受检查前均接受短暂培训，以期能全力配合。
3.任务设置 本实验采用组块设计。任务组分为简单任务和复杂任务两个水平。简单任务为20以内不退位减法，复杂任务为二位数退位减法。减法公式呈现时间2500ms，中间间隔500ms，在这3s当中，要求被试者判断减法公式的结果是否正确，当计算任务的结果和给出的答案相符时，右手食指按1键；如不符，右手中指按2键。对照组采用无运算符号且与任务组等长字符的数字串，判断出现末尾数字的奇偶，数字串呈现时间2500ms，中间间隔500ms，奇数右手食指按1键；偶数，右手中指按2键。任务组与对照组交替出现，共重复4次。简单任务与复杂任务的排列顺序由随机量表决定。共获取EPI图像3200幅。
4.统计学处理 首先对实验中电脑记录的受试者反应正确率进行检查，如受试者在按键时有缺失，则计算正确率时该计算个数从总数中删去。比较简单及复杂数学计算任务的反应时间及准确率有无统计学差异，检验水准α＝0.05。采用SPM2软件系统对fMRI实验数据作统计分析。预处理包括时序校正、运动校正、空间标准化和空间平滑处理。将运动校正中检测到头部三维平移超过1mm、三维旋转超过1°的数据舍弃。统计阈值概率设定为P&<0.001，激活范围阈值设定为10个象素，即连续激活象素数达到10以上的区域考虑为有意义激活区。对于两组进行组内平均，得出简单计算及复杂计算的平均脑激活图，同时对正常组及MCI组进行组间比较，得出组间差异。对于两组行为学数据进行统计，比较组间计算正确率及反应时间的差异。
结 果
1.行为学数据分析 分别比较两组受试者在简单计算与复杂计算的正确率与反应时间，发现均存在统计学差异，简单及复杂计算时MCI组结果的正确率明显低于正常对照组，反应时间长于MCI组；组内比较时，简单计算的正确率高于复杂计算，而简单计算的反应时间明显长于复杂计算，具体见下表。
2.脑部激活区域比较
2.1正常老年组 减法任务中，简单计算激活的脑区包括:双侧顶上小叶、顶下小叶、双侧额叶（额中回、额下回）、双侧颞叶、双侧颞枕交界区、双侧枕叶，少部分病例出现小脑半球的激活。复杂计算激活的脑区是双侧顶叶、双侧额叶（额中回、额下回、运动前区）、双侧颞叶、双侧小脑半球、双侧枕叶。复杂计算激活的脑区面积明显大于简单计算，而且随着计算难度的增加，双侧颞叶及双侧小脑出现激活，额叶及顶叶的双侧化激活明显增强。
2.2 MCI组 减法任务中，简单计算激活的脑区：双侧顶叶、额叶、扣带回皮质、枕叶、小脑、颞叶。复杂计算激活的脑区：双侧顶叶（以顶下小叶为主）、额叶、枕叶、小脑、颞叶。复杂计算与简单计算激活脑区相比较，顶上小叶激活区域明显缩小，而双侧顶下小叶、双侧额叶、双侧运动前区及楔前叶出现激活或者激活范围明显扩大。
讨 论
1.正常老年人组 简单及复杂计算任务时主要可见额叶、顶叶、小脑及枕叶的激活，且以额前区、顶叶的激活更多。简单计算时20例正常受试者可见12例双侧额前区激活，复杂计算时18例受试者可见双侧额前区激活，左、右侧额前区单侧激活各见一例；顶叶在简单计算时可见8例双侧、3例左侧、6例右侧的激活，复杂计算时可见15例双侧、3例左侧的激活，可见这些区域与计算活动密切相关。复杂计算任务较简单任务激活的脑区大致相似，但范围更广。这两种计算均包括减法的运算、结果的获取及大小对比判断的过程，但是复杂任务时脑激活的面积明显增多，笔者认为这是因为复杂计算任务由于需要进行退位计算，难度较大，脑部计算时需要更多的功能子系统参与，相关功能区需要动员更多的神经元参与应对复杂任务，因此激活了更多的脑区。如表所示，复杂计算时正确率为96.6%，低于简单计算99.56%；反应时间亦明显延长。
2.MCI组 老年人MCI是介于正常衰老和痴呆之间的一种认知功能损害状态。MCI有很多亚型，而目前普遍认为遗忘型MCI有可能发展成为早期AD[4]。Petersen等[5]认为MCI与正常衰老所致的记忆力减退不同，它预示着早期AD的发生，因此如何早期发现MCI并积极干预治疗、对疗效进行评价是笔者的实验目的所在。实验所选取的8名MCI病人，均经过临床有经验的医生严格筛选，符合遗忘型MCI诊断标准。
本次实验中MCI激活的脑区主要有双侧顶叶、额叶，枕叶、小脑及双侧颞叶，简单计算时额叶出现6例双侧、1例左侧、1例右侧的激活，复杂计算时全部为双侧激活；顶叶在简单计算时出现5例双侧、1例左侧激活，复杂计算时出现7例双侧激活，有1例自始至终未见顶叶激活；小脑在简单计算时出现4例双侧、1例左侧激活，复杂计算时出现6例双侧、1例右侧激活；枕叶在简单计算时出现3例双侧、1例左侧、1例右侧的激活，复杂计算时出现6例双侧，2例左侧的激活。8名病人中有7名病人复杂计算较简单计算激活的脑区增多、增强，主要有双侧顶下小叶、双侧额叶、双侧运动前区及楔前叶，枕叶激活面积亦有一定的扩大。
从脑区激活图来看，MCI病人未体现出顶叶在计算中的优势，激活区域广泛，较正常对照组明显增加，后者无论是复杂计算还是简单计算，顶下小叶均可见激活，左侧顶下小叶在诸多文献中均报道与计算尤其是复杂计算密切相关，近年有文献报道，右侧海马负责空间记忆，与右侧顶下小叶协同，也参与计算任务[6]，但在本实验中均未有体现，笔者认为对于日益衰老的老年人而言，计算能力有着或多或少的减弱及退化，主要是由于皮层及皮层下的萎缩或者是老年斑的形成等所致，使得左侧顶下小叶在计算任务中失去其优势地位，而表现为周边或者其他功能子系统的代偿。本实验中的MCI患者在两种计算难度任务下脑激活强度均比正常对照减低，以复杂计算明显，笔者以为MCI作为极早期的AD，存在一定程度的认知功能缺陷，不能胜任所给的任务，无法充分调动神经网络的活动，神经元电活动减低反馈性引起脑局部供血减少，同样因供血的减少大于能量的低消耗，使得磁共振信号减弱[7]。
张权等[8]采用偏侧化指数（laterality index， LI）对计算相关脑功能区的偏侧化现象进行研究，发现正常年轻人前额皮层、运动前区、顶下小叶和额下回后部存在偏侧化现象。对于本组实验来说，无论是简单计算或是复杂计算，均未体现出单侧化的现象，复杂计算时，双侧化激活更加明显，以MCI组为著，这可能是因为一些脑区的损害，出现广泛代偿所致，行为学数据亦支持该推论。
本次实验就行为学数据统计而言，MCI的计算正确率低于正常老年组，反应时间明显延长。笔者以为无论是患者还是正常对照，在做退位减法时需要增加额叶的工作记忆，顶叶的“空间”“移位”功能，所以要比做另两种难度的任务有更大的困难，体现为反应时间显著延长和正确率显著下降，支持实验的行为学结果。
有观点认为，脑区激活区域的变化将早于临床症状的出现[9]。鉴于此，笔者认为，通过对轻度认知功能障碍患者尤其是遗忘型患者的脑功能磁共振检查将有助于发现早期AD患者，利于临床早期干预、早期治疗。而计算功能的fMRI与认知神经心理学的联合研究能够较为明确地得出MCI患者计算功能损害的结论，为早期AD的诊断提供有力的参考依据。本试验的不足之处是MCI患者数量稍少，但是所有入选病人均为遗忘型MCI，且均经临床有经验的医生筛选，实验的过程进行了严格控制，笔者认为得出的结果是可靠的。
参考文献
1. Zago L， Tzourio-Mazoyer N. Distinguishing visuospatial working memory and complex mental calculation areas within the parietal lobes[J]，Neuroscience Letters. 2002; 331(1):45-49.
2. Gruber O， Indefrey P， Steinmetz H ，et al.Dissociating Neural Correlates of Cognitive Components in Mental Calculation [J].Cereb Cortex ，2001;11 (4): 350-9.
3. Zago L，Pesenti M，Mellet E，et al.Neural correlates of simple and complex mental calculation [J].Neuroimage，2001，13(2):314-327.
4. Pesenti M，Zago L，Crivello F，etal.Mental calculation in aprodigyissustained by right prefrontal and medial temporal areas[J]. Nat Neurosci，2001;4(1):103-107.
5. Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cognitive impairment clinical characterization and outcome[J] .Arch Neurol，1999，56(3):303-308.
6. 郝晶，李坤成.人类记忆脑机制的功能成像研究[J]，中国CT和MRI杂志，2004，2(3):54-58.
7. 白静，王荫华，翁旭初等，轻度认知功能障碍患者计算能力的fMRI研究[J]，中国康复理论与实践，2003，9(5):303-306.
8. 张 权，张云亭，李 威等，数字计算相关脑功能区偏侧化现象fMRI研究[J]，临床放射学杂志，2006;25(1):20－24.