【关键词】 中药；二次开发；创新方法；功能与主治
自20世纪80年代以来，为适应实行知识产权保护的需要，加快实现我国新药研制由仿制向自主研究与仿制相结合的战略转轨，在1987年开始设立新药研究基金，用于支持鼓励新药的研究与开发。1999年5月1日起实施的《新药审批办法》对中药新药审批管理分为4大类。在国家新药研究基金的支持和《新药审批办法》的引导和影响下，我国中药新药的研究与开发在全国广泛兴起。进入21世纪，我国在推进中药现代化进程中，特别是这两年在贯彻落实党中央发出的建设创新型国家的号召，中药创新受到前所未有的重视，一些专家、学者和政府官员就中药的发现、筛选、研发、二次开发及评价创新等发表了许多见解，其中，在中药二次开发思路和创新方法论述上，更多的是考虑中药制剂的剂型开发及其在此基础上的工艺改革等[1-4]。笔者曾提出中药二次开发应包括改变产品剂型、通过技术开发促进产品的市场开发、通过产品的市场开发引导产品的技术开发和产品的产业链开发等[5]。经过近几年来的反复观察与思考，笔者从中药更深层次的二次开发，即从中药的新功能主治研发、创新开发思路，谈些个人的观点。
1 中药创新的特点、难点及面临的挑战和机遇
1.1 中药创新政策指导性强 根据《中华人民共和国药品管理法》等法律法规，2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过并予以公布的《药品注册管理办法》，于2007年10月1日起施行。《药品注册管理办法》对在我国注册药物的基本要求、药物的临床试验、新药申请的申报与审批、仿制药的申报与审批、进口药品的申报与审批、非处方药的申报、补充申请的申报与审批、药品再注册、药品注册检验、药品注册标准和说明书、复审、法律责任以及注册药物的种类作了明确的规定，具有很强的政策指导性。
1.2 中药创新技术要求高、原则性强及规范化管理
近几年来，国家食品药品监督管理局发布了《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》，明确规定了中药、天然药的稳定性研究实验设计、实验方法、要求与结果评价；之后，又相继发布了中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价，内容包括中药、天然药物新药申请临床试验和生产，已有国家标准的中药、天然药物的申请的具体要求等；中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述；中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述；中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述。这些原则都是对中药、天然药研发过程技术上的严格和规范化的要求。
1.3 中药创新投入大、过程长及风险大
我国《药品注册管理办法》对中药、天然药物新药(注册分类1～6的品种)研制申报资料要求作了系统的规定。根据这些要求，就中药产品研发经费投入而言，目前研发一个品种至少要数百万元才能获得生产批准文号；就时间而言，药物临床前实验研究(不包括筛选阶段)要2年左右，进入临床试验研究大约需要3～5年时间；就开发的风险而言，主要有临床研究结果是否达到预期疗效的风险和经营风险，即产品上市后是否得到用户的认可等。
1.4 中药创新面临国际竞争挑战
早在20世纪初，日本已经开始对中医诊疗技术及用药方法进行系统研究。70年代末，日本有一位名叫绪方玄芳的医生，他在做了20多年的西医后转研并致力于汉方医与西医的对比研究，着重用汉药治病，经过多年的临床实践，在1980年初夏写了一本书——《汉方与现代医学》，书中以大量的病例，介绍了汉方对症用药具有独特的疗效，如芍药甘草汤用于扭筋、落枕治疗，比西医用止痛或肌肉松弛剂的效果要好得多，而且几乎没有不良反应。目前，国外对中医药的研究与开发，以日本为代表的发达国家在许多方面已经遥遥领先，这对我们来说也是一种严峻挑战。
1.5 我国中药新功能与主治研发的有利条件
国务院2002年10月10日发布的《中药现代化发展纲要(2002－2010年)》中明确提出：“国家将中药产业作为重大战略产业加以发展，支持中药产品结构的战略性调整，支持疗效确切、原创性强的中药大品种的产业化开发，鼓励企业采取新技术新工艺及新设备，提升中药产品的科技含量和市场竞争力。”2007年10月1日起施行新的《药品注册管理办法》第四条明确指出：“国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。”第四十五条指出：“对未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂，用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的中药，用于治疗尚无有效治疗手段的疾病的中药可以实行特殊审批。”
除此之外，为鼓励中药新药在新功能主治领域的研发，2008年1月新发布的《药品注册管理办法补充规定》还对“治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药”增加内涵，将“主治病证未在国家批准的中成药[功能主治]中收载的新药”纳入特殊审批的范围，充分发挥中药在疑难杂症和新出现疾病方面的治疗作用。国家对中药新药研究在技术上的基本要求很明确，如前面所说的技术指导原则、审批程序规范等，可以说，这为中药新药的研发指明了线路图。现代科学和技术及其成果为中药研发创新提供了强有力的支持，可利用的新技术如均匀优化实验设计用于中药新药的研究、计算机软件的开发与应用技术、功能强和分析检测精密度很高的科学仪器设备等，这些为中药科技创新提供了许多有利的因素。
2 中药新功能与主治研发的意义和必要性
2.1 减少大量简单、低水平的仿制
由于历史的原因，我国目前中药产品仿制情况比较普遍。据有关报道，仅在2005年1－8月，全国共审批中药仿制品种2545个，中药仿制药数量则比1999年上升了20倍。目前，仅板蓝根颗粒剂全国共有1000多个批准文号。针对中成药领域这种狂热仿制现象，国家食品药品监督管理局2008年1月发布了《中药注册管理补充规定》，正式提高了仿制中药的技术门槛，明确仿制药的注册申请应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺(包括药材前处理、提取、分离、纯化等)及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。尽管如此，但大多数仍然属于重复研发，是行业内部的恶性竞争。因此，开展中药新功能与主治研发，有利于消除这种重复研发，减少恶性竞争。
2.2 减少风险，降低研发成本，提高中药产品的科技含量
中药新功能与主治研发建立在原有功能主治的基础上，立足于其多种成分及其综合作用的开发，对其研究与开发成功的把握比较大，相对于研发处方全新中药来说，无论是经费，还是人力和时间的投入，都相对较少，但所要做的工作又属于探索和创新，是一种捷径，并可增加中药高科技含量，也是一种见效比较快的创新。
2.3 合理开发利用资源，使中药防病治病发挥更大的作用
中药由于具有标本兼治的优点，其作用机理是基于从本治起，本固体健，增强免疫功能，抵御并随之消除其他疾病。换言之，即本来一个中药品种就可能治疗多种疾病，只是尚未发现而已，这也是许多中药临床新用并且为何取得很好的临床效果的主要原因。开展中药新功能与主治研发，进一步挖掘其防病治病的潜力，这是最好的资源开发与利用。
2.4 有利于产品开拓市场
2008年，国家明确了进一步增加医疗卫生投入，重点向农村和基层倾斜，并加快推进覆盖城乡居民的医疗保障制度建设、完善公共卫生服务体系、推进城乡医疗服务体系建设和建立国家基本药物制度及药品供应保障体系，这对于中药新功能与主治研发来说，将有利于市场的开拓，为广大乡村(镇)居民提供防病治病基本药物。
3 我国中药新功能与主治研发的优势
3.1 中药处方资源丰富，有巨大的挖掘潜力
目前，我国已经批准生产的中药品种超过1万个，其中，2006年中药保护品种就达2300多个。实际上，中药处方资源非常丰富，汉代的《伤寒论》和《金匮要略》收载方剂仅为300首，而到明代的《普济方》所收载的方剂已达61739首。历代医书保存至今的方剂是取之不尽、挖掘不完的宝贵资源，很值得医药科学工作者去研究和开发。
3.2 中药临床使用安全，有比较好的疗效基础
中药在几千年的使用特别是近代临床应用过程中，除了注明有毒品种和在相反配伍(如“十八反”)中的一些品种之外，大部分品种(包括单方与复方)的临床使用很安全。中药治病与防病的作用机理所具有的多样性和复杂性，往往一药可治疗多种疾病，然而，在临床用药过程中，医生通常按已经明确的功能与主治对症用药，只有那些富有临床经验并深入研究中医药基础理论、大胆探索和勇于创新的医生，才善于充分挖掘并发挥其新的功能治疗新的病症。例如，野菊花，味苦，性微寒，归肺、肝经，具清热解毒之功能，历代主要用于痈疽疖疔、目赤肿痛、瘰疬等症；然而，临床新用于治疗高血脂、结核病、高血压、细菌性感染疾病、咳嗽、前列腺炎、丹毒、糖尿病等多种疾病，这种事实如何去理解？如果我们从其具清热解毒之功能，从作用机理去分析，其能够治疗多种病症也就不必持什么怀疑态度，而是应有的效果。在用法上，其不同的制剂和不同的给药途径，效果也不大一样，如用其提取物做成栓剂从肛门给药，可以治疗前列腺炎，但疗程比较长，用药也不大方便。笔者曾根据中医经络理论，告诉一患者试用原药材煎服，并取浸透了的野菊花贴肚脐，这种用法既方便又安全，获得令人意想不到的效果。
转贴于基于以上几点分析，可以让我们得到这样的启发：中药经过几千年的临床应用，特别是新中国成立以来，中药作为工业产品批量生产投放市场，医务工作者在大量临床实践经验中，已经并且不断地发现了许多中药制剂产品具有一些新的功能。这些功能的发现，让我们不难联想到中药在功能与主治上所具有的开发潜力，如果能得到进一步系统的研究开发与临床验证，比起学习西方筛选新药做法，无论从新药的发现、药物安全和研发时间，还是从经济角度看，都要合算得多。
4 我国中药新功能与主治研发创新方法与技术策略
4.1 深入研究理解其内涵，寻找新功能与主治
著名老中医陈朝祖在他的《中医治法与方剂》一书中，就中医治法与方剂的关系，他认为用复方治病，“方”是“法”的体现，应根据病情分析病机，根据病机确定治法，在法的指导下组成符合病情需要的方剂，进而归纳为“依法立方、依法用方、依法释方和依法类方”，这是十分精辟的论述。其中，依法类方可以对同类病症和类似处方的归类和优化，有利于理解方剂作用的深刻内涵，有利于其新功能与主治的研发。
4.2 深入研究和认识传统中医用药组方未知药效作用物质及其作用机理，为其新功能与主治研发提供理论依据
传统中药丸剂，为何大多使用蜂蜜而很少使用淀粉做粘合剂，主要是因为蜂密不仅含有胶体物质可作为粘合剂，更重要的是还含有多种营养物质，包括无机物、有机物特别是含有多种氨基酸、维生素和微量元素，是最好的营养补品。原药材入药与其提取物入药也不一样，因为有些药材所具有的功能与主治，不仅是2～3种已知物质，可能还有其他未知成分共同起的作用，如药材中含有的矿物质，尤其是微量元素等，这些物质有的可能是酶的激活剂，可进一步激活人体某些酶的活性，增强人体免疫功能，提高抵抗力，而起到防病治病的效果。中药材所取自植物的部位，如植物的根、茎、叶、花、果各个部位，其有效成分的含量也不一样，所以，综合多种因素看，有的药材提取物不是越精制越好。
4.3 注重选好药材及其前处理(炮制)，确保药材质量
药材质量的差异对于中药处方疗效的影响是无疑的，中药炮制是中药传统制药技术的集中体现和核心，“饮片入药，生熟异治”是中药的鲜明特色和一大优势。20世纪七八十年代有对中医治病“病准方对药不灵”的说法，究其原因，主要是现在所使用药材的质量没有保证。曾经有报道，不同产地厚朴药材主要有效成分厚扑酚的含量，低的只有0.2%，而高的可达3.0%，相差约10倍。饮片加工没有搞好也影响药效的发挥。中药炮制本来很讲究工序和技巧，但当时许多老药工退休后所带的徒弟留下无几，中药传统炮制工艺和技巧也就失传了。《中华人民共和国药典》(2005版)制订了中药材炮制通则，这为中药材适应医疗要求及调配、制剂的需要，保证用药安全和有效提供了技术支持和法定措施。
4.4 充分运用现代科学技术，进行中药新功能与主治研发
现代科学和技术发展日新月异，科技手段进一步完善。借助于现代科学仪器分析，中医药科技工作者对中药的科学认识进一步加深，为中药新功能主治的研究与开发提供了现代科学理论和实验技术支持。例如，以中医药传统理论为出发点，以确有临床疗效的中药复方为研究对象，应用最优化实验设计开发出功能很强的计算机软件，可用于中药处方药效筛选、优化、制剂工艺设计、药代动力学实验研究等。充分利用这些高新技术，包括理论知识和实验技术，更准确地描述、凝炼出传统中药的功能主治、最佳给药途径、方法和制剂的剂型，将可以为中药新功能主治的研究与开发提速，也有利于当前倡导研发具有“三小”(剂量小、毒性小、不良反应小)、“三效”(高效、速效、长效)、“三便”(储存方便、携带方便、使用方便)等特点，达到国际主流市场标准要求的现代中药，提升我国中药市场地位。
4.5 完善、规范和细化中药新用的临床试验研究方案，为中药新功能与主治的研发提速
以中医药传统理论为指导，分门别类建立标准化、规范化的各类中药临床观察指标体系、临床试验标准操作规程、临床试验数据管理平台等；在药物使用绝对安全的前提下，按照中医治疗用药要求，分门别类完善并规范中药新用的临床试验方案，为中药新功能与主治的研发提供便捷的临床试验服务，从而进一步提高中药新功能与主治研发临床评价的水平和能力，推动中医药现代化步伐。
5 实施中药新功能与主治研发的建议
5.1 构建中药新功能与主治研发创新科技基础条件平台
长期以来，由于受大而全或小而全的影响，很多研发机构研究主攻方向和定位不明确，缺少特色和优势，由此必然造成相互之间的低水平重复研究，其结果研究水平不仅难以提高，也浪费了资源。为此，建议有关部门按照培育具有专业研究特色和优势学科的基本要求，统筹规划，按照统一标准要求，整合和优化资源配置，以国家队带动地方队，遴选建设100个左右具有学科特色和优势的技术研发共享平台，包括各类中药临床前研究中心、重点实验室、临床试验研究中心和技术培训中心，为中药新功能与主治研发提供良好的基础条件支撑，确保中药新功能与主治研发有序高效进行。
5.2 设立科技专项计划，支持中药新功能与主治研发
多年来，从中央到地方各级有关部门对中药的创新给予了大力支持。但是，在中央和地方、部门与部门之间的分工并没有搞好，主要表现在课题的重复立项研究；更为突出的是，中医药图书出版没有统筹规划，出版物对中医药病症、药物处方的收集有许多重复现象，其分类也不统一和规范，这种“百花齐放”的结果更多的是造成资源的严重浪费。为此，建议国家设立传统中药处方功能与主治的文献整理专项计划，用于支持对传统中药处方功能与主治的文献资料整理。按照统一规划、统一分类标准、规范整理加工、便于检索的要求，在全国开展分工大协作，对中医药处方及其功能主治与临床新用资料进行收集和整理，建立专门数据库，出版电子和纸本图书刊物，实现文献信息资源共享。建议国家设立传统中药处方新功能与主治研发科技支撑或自然科学基金的专项计划，每年选择10大类病种常用100个中药处方的新功能与主治的研究与开发，重点支持寻找、发现对重大疾病、疑难疾病有较好疗效的中药处方新功能与主治的应用基础研究与开发。建议地方设立中药处方功能与主治科技创新专项计划，用于支持中小企业对常用传统中药处方新功能与主治研发的科技创新，增加功能主治，提高产品质量和市场竞争力。
5.3 完善中药处方新功能与主治研发的技术政策
明确中药处方新功能与主治研发的地位，明确其在中药药品注册中的分类，按照“科学、公平、公开”的要求，明确减免申报资料种类，简化审批手续；建立和完善充分体现中医药理论的中药处方新功能与主治研发的临床研究指导原则，规范和统一临床试验观察评价指标体系及操作细则；建立和完善充分体现中医药理论的中药报批评审规则、标准化和规范化的评审技术指标体系及其评审细则；加强知识产权保护，对于批准获得新药品种证书的同时，应列入中药保护范围，依法受到保护。
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