【摘要】 目的 评估肝动脉灌注加栓塞术联合环磷酰胺经超声透入疗法治疗原发性肝癌效果。方法 将100例原发性肝癌患者随机分为两组，治疗组对60例原发性肝癌患者给予肝动脉灌注THP4 mg+MMC10mg+CBP300mg+10-30ml碘化油栓塞，同时进行环磷酰胺超声透入，剂量3mg，作用时间20min每2d 1次，共4次，每4周重复为1个疗程，2-3个疗程后观察疗效。对照组40例施行单纯肝动脉灌注加栓塞。全部病例随访10-52个月，并比较两组效果。结果 治疗组和对照组的肿瘤缩小率分别为70%和45%；1、2、3年的生存率分别为90%、80%、60%和70%、60%、45%；局部复发率为16%和40%。两组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 肝动脉灌注加栓塞联合环磷酰胺超声透入疗法与单纯肝动脉灌注加栓塞相比有显著疗效，值得临床深入研究。
【关键词】 环磷酰胺 超声透入 化疗栓塞 肝肿瘤
【Abstract】Objective To evaluate hepatic arterial infusion and embolization combined with cyclophosphamide penetration by ultrasound treatment of primary liver cancer effects. Methods 100 patients with primary liver cancer were randomly pided into two groups， treatment group， 60 cases of primary liver cancer were treated with hepatic artery infusion THP4 mg + MMC10 mg + CBP300 mg +10 ～ 30 ml lipiodol embolism， concurrent cyclophosphamide ultrasound penetration， dose 3 mg， reaction time 20 min each 2d 1， a total of four times， repeated every 4 weeks for a course of treatment， 2 to 3 months after treatment were observed. Control group of 40 patients underwent hepatic arterial infusion and embolization alone. All patients were followed up for 10 to 52 months， and compare the two sets of results. Results The treatment and control groups of tumor regression rates were 70% and 45%; 3-year survival rates were 90%， 80%， 60% and 70%， 60%， 45%; local recurrence rate of 16% and 40%. Difference between the two groups were statistically significant (P &<0.05). Conclusion Hepatic arterial infusion and embolization combined with cyclophosphamide therapy and ultrasound penetration alone compared to hepatic artery and embolization have a significant effect， is worthy of further study.
【Key words】 cyclophosphamide ultrasound penetration chemoembolization liver tumors
肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，它的病因与肝炎密切相关。近年来介入治疗已逐渐成为临床综合治疗的重要措施，肝癌治疗效果明显提高。但费用相对高，副作用大，而超声药物透入疗法则能使肝肿瘤明显缩小，有效地控制了肝癌的进展速度，是一种操作简便、价格低廉、副作用小的非手术方法。本文在近2年时间里进行了这方面的研究，取得了较好效果，现将结果报道如下。
一 资料与方法
1.研究对象 收集我院2007年6月至2009年6月原发性肝癌患者100例，男54例，女46例，年龄12-82岁，平均47岁。100例均有一枚以上计203个肝内肿瘤结节，其中单个结节62例，2-5个结节38例。肿瘤最大直径0.8-8.9cm，平均3.5cm，其中肿瘤结节最大直径≤3cm为62例，结节内动脉血流丰富见图1，术前做肝穿刺均为肝细胞肝癌。诊断标准符合1999年第四届全国肝癌学术会议新的原发性肝癌的诊断。术前全部病例均进行肝肾功能、血常规、凝血试验、AFP、乙型肝炎DNA，CT检查与病理确诊，并排除肺、脑、骨等转移均无介入治疗禁忌。
2.仪器 采用HDI～5000型彩色超声诊断仪，普通凸阵探头，频率3.5MHz。穿刺针为日本八光22 GVPTC针与HG多孔针，长15-20cm。所有患者血小板均≥50×109/L，符合介入治疗的适应证。
3.治疗组超声透入并介入治疗方法 超声定位，消毒，铺无菌巾，将环磷酰胺混合于无水羊毛脂中作为耦合剂，剂量3mg，每次作用时间20min，每2d1次，共4次。探头紧贴肿瘤区表面皮肤，作环形移动，以有温热感为宜，每4周重复1个疗程，2-3个疗程后观察疗效。12小时后同时应用seldinger技术穿刺，经股动脉穿刺插管，将导管置于肝总动脉造影，再将导管插入至肿瘤区灌注THP4 mg+MMC10 mg+CBP300 mg+10-30 ml碘化油栓塞，并随访10-52个月。对照组病例行单纯肝动脉灌注加栓塞术（药物剂量和栓剂与治疗组相同），介入治疗限时1h，4周重复1次，共3次为1个疗程。治疗组经超声透入并肝动脉栓塞后，肝肿瘤内部及周边血流明显减少或消失（P＜0.05）。
4.疗效评定[1，2] 全部病例采用彩超、CT随访10-52个月，治疗前后肝内瘤灶大小（瘤灶2个最大径的乘积），其中缩小＞50%为明显缩小，缩小＞25%-50%为缩小，缩小＞10%-25%为显效，以（明显缩小+缩小）/总治疗例数为肿瘤缩小率（%）；统计和比较两组病例的1年、2年和3年生存率和两组病例的局部发生率。
5.统计学方法 采用X2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
二 结果
1. 肿瘤缩小率 治疗组60例经应用超声透入4次后，肝肿瘤直径不同程度缩小，其平均直径从4.8 cm降为2.6 cm，缩小＞50%者14例，缩小＞25%-50%者28例，缩小＞10%-25%者18例，缩小率为70%，肿瘤内彩色血流信号消失达97%（58/60）见图右。
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图右 治疗4个疗程后， 肿块大小2.8cm×2.6cm，肿瘤内未见血流信号。
对照组40例患者，缩小＞50%者6例，缩小＞25%-50%者12例，缩小＞10%-25%者22例，缩小率为45%，肿瘤内血流相对较丰富（75% 30/40），见图左。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
2. 累计生存率[3，4] 治疗组1年、2年和3年的生存分别为90%（54/60），80%（48/60）和60%（36/60）；对照组1年、2年和3年的生存率分别为70%（28/40）、60%（24/40）和45%（18/40）。两组累计生存率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。
3. 局部复发率 随访期内，治疗组肝内肿瘤增大局部复发率为17%（10/60），对照组为40%（16/40），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
4. 不良反应 全部病例术后均有不同程度的发热，肝区疼痛，恶心、呕吐，与化疗和肝动脉栓塞有关，经对症处理2-7d缓解。
三 讨论
本研究治疗组应用环磷酰胺经超声透入疗法联合肝动脉灌注加栓塞术观察实体肝肿瘤缩小率为70%，较对照组有效率45%差异有统计学意义（P＜0.05），表明治疗组疗效明显提高。其机理是当环磷酰胺混合于无水羊毛脂中作为耦合剂，在肝肿瘤区表面皮肤作环形移动时，超声在组织中传播，由于机械振动使人体组织各质点受到交替变化的压力，引起组织细胞内物质运动，提高了通透性，有利于药物透入体内；同时由于声流的作用，细胞结构发生相位转变；呈现新的酶的中心，使催化过程的趋向性发生改变；细胞对药物的敏感性大大提高，在超声的机械效应和热效应作用下，引起大分子之间摩擦，导致化学健断裂，使药物发生解聚，从而药物进入体内，破坏肿瘤细胞的结构，促使肿瘤缩小[4]。该方法安全简便，无创伤，费用低，有效性、特异性高，可作为原发性肝癌较好的治疗方法，值得临床深入研究。
参 考 文 献
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[2]Qin J J， Li Y J， Fu J ， et al . Influences of protopanaxdiol to inhibitory action and cell apoptosis of liver cancer (in Chinese) . Chinese Journal of Gerontology ， 2006，26(9):1157-1158.
[3]Wang Y Q，Qi G H， Zhong J J ， et al Clinical observation of Adefovir Dipivoxil combined with interventional therapy in the treatment of primary liver cancer (in Chinese) ， Chinese Journal of Primary Medicine and Pharmacy ， 2008，15(11):1860.
[4]Zhou Y C， Guo W X(ed) . Ultrasonic Medicine (in Chinese) .3rd ed. Beijing : Science and Technology Documentation Press ， 1998. 1495-1496