作者：宋锡欣 夏淑敏 隋嘉 林继红 张建国
【摘要】目的 观察厄贝沙坦川芎嗪联用治疗糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)的疗效。方法 在积极控制血糖的基础上，观察组在持续服用口服厄贝沙坦片的基础上加用川芎嗪静滴，对照组单用厄贝沙坦片口服，疗程12周，观察治疗前后血压、血尿素氮(BUN)、血清肌酐值(Scr)、甘油三酯(TG)、总胆固醇（TC）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）。结果 血压治疗前后自身配对t检验，组间比较经t检验差异均有显著性意义(P＜0.05)；两组BUN在治疗后均有上升，但差异无显著性意义(P＞0.05)；Scr在治疗后均有上升，观察组上升幅度小，与对照组比较差异有显著性意义(P＜0.05)；TG、TC在治疗前后自身配对t检验：观察组差异有显著性意义(P＜0.05)，对照组无显著性意义(P＞0.05)；治疗后组间比较差异有非常显著性意义(P＜0.01)；UAER治疗前后自身配对t检验差异有显著性意义(P＜0.05)，观察组与对照组比较差异有非常显著性意义(P＜0.01)。结论 厄贝沙坦川芎嗪联用治疗DN可以降低血压，减轻蛋白尿，降低 TG、TC、UAER，稳定肾功能，疗效优于单用厄贝沙坦，是治疗DN的较好组合。
【关键词】厄贝沙坦 川芎嗪 糖尿病肾病
DN是糖尿病最严重的并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病病程10年以上者约有50%并发DN。每年新增终末期肾病中糖尿病导致者所占比例逐年增高，因此重视DN的治疗尤为重要。我们采用厄贝沙坦川芎嗪联用治疗早期DN患者36例，疗效显著优于单用厄贝沙坦，现分析临床资料如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料及分组 72例2型糖尿病(T2DM)患者符合糖尿病诊断标准(WHO，1999)同时符合DN，并符合下列条件（1）Mogensen分期，Ⅱ～Ⅲ期；（2）血肌酐≤254μmol/L。男32例，女40例，平均年龄(58.5±6.4)岁，糖尿病史(12.3±3.4)年。随机对照法分为观察组36例，对照组36例。两组病人治疗前年龄、性别、体重指数、血糖、血脂等差异无显著性（P＞0.05）。
1.2 治疗方法 观察组在持续服厄贝沙坦片（商品名：安搏维，Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生产）150㎎/d的基础上加用川芎嗪（注射用盐酸川芎嗪，0.12g/支，哈尔滨三联药业有限公司生产）治疗，用法：0.9%氯化钠注射液250ml+川芎嗪0.24g静滴，一日一次，14天为一疗程，连用3个疗程，每个疗程之间停用5天。对照组持续给予厄贝沙坦片150㎎/d。两组患者其他方面的治疗如糖尿病饮食，用胰岛素降糖等差异无显著性意义。
1.3 观察内容 治疗前后血压、BUN、Scr、TG、TC、UAER。
1.4 统计学方法 所有数据输入计算机，用SPSS10.0软件处理，计量数据以均数±标准差(x-±s)表示，组间显著性差异以t检验处理，同组治疗前后显著性差异以配对t检验处理。
2 结果
2.1 治疗前后血压的变化 观察组SBP和DBP分别由治疗前的(140±13)mmHg和(88±11)mmHg，降至(130±11)mmHg和(78±8)mmHg(1mmHg=0.133Kpa)；对照组SBP和DBP分别由治疗前的(141±12)mmHg和(87±11)mmHg，降至(136±11)mmHg和(84±10)mmHg。治疗前后自身配对t检验，组间比较经t检验差异均有显著性意义（P＜0.05）。
2.2 治疗前后各项化验指标的比较 （1）两组BUN在治疗前后均有上升但差异无显著性意义（P＞0.05），治疗后组间比较差异无显著性意义（P＞0.05）。（2）Scr在治疗前后均有上升，但观察组上升幅度小，与对照组比较差异有显著性意义(P＜0.05)。（3）TG、TC在治疗前后自身配对t检验：观察组差异有显著性意义(P＜0.05)，对照组无显著性意义（P＞0.05）；治疗后组间比较差异有非常显著性意义（P＜0.01）。（4）UAER治疗前后自身配对t检验差异有显著性意义(P＜0.05)，观察组与对照比较差异有非常显著性意义(P＜0.01)。见表1。
表1 两组治疗前后BUN、Scr、TG、TC、UAER比较（均n=36，x-±s）
注：治疗前后自身配对t检验1）P＞0.05，2）P＜0.05，3）P＜0.01。2组间比较经t检验4）P＜0.05，5） P＞0.05，6）P＜0.01。差值指治疗前值与治疗后值之差。
3 讨论
DN早期表现为肾小球内高压力、高灌注、高滤过，进而出现肾小球毛细血管袢基底膜增厚和系膜基质增多，最后发生肾小球硬化；临床上早期表现为肾小球滤过升高，随后出现微量白蛋白尿，一旦出现显性蛋白尿，病情多不断进展，直至发展为肾衰竭。糖尿病肾病的演变过程可分为5期。1期GFR升高25%～45%，肾脏体积增大，UAER和血压正常。2期患者肾小球基底膜增厚，UAER为20～200μg/min，该期病变仍属可逆性[1]，是治疗的良好时机；3期为早期糖尿病肾病又称微量白蛋白尿期或隐性DN期，DN出现微量白蛋白尿，即UAER为30～300mg/24h，4小时尿或夜间UAER为20～200μg/min、或随意尿蛋白（μg）/肌酐（mg）=30～300，6个月内不同时间测定3次，其中至少2次达上述标准方能诊断。本组所选病例均符合上述标准。该期患者GFR轻度升高或在正常范围，血压多在正常范围但有升高趋势，部分患者血压昼夜节律发生改变。4期为显性DN期。5期为终末肾病期。DN防治的关键是早期防治，严格控制血糖、血压，有效纠正其他危险因素包括限制饮食中蛋白质摄入、低盐饮食，治疗高脂血症、肥胖等。高血压不仅是糖尿病患者大血管并发症，也是DN发生发展的主要因素。研究发现糖尿病状态下肾内的肾素-血管紧张素系统（RAS）异常活跃，RAS能改变肾血流动力学，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）主要收缩出球小动脉，使肾小球囊内压升高，同时AngⅡ又是一种促糖尿病发病的因子，能诱导细胞因子释放，增加肾小球系膜区为主的细胞外基质合成，引起肾小球高压，增加肾小球基底膜的滤过[2]。厄贝沙坦是一种新型强效的AngⅡ-Ⅰ型(AT1)受体拮抗剂（ARB），它特异性结合AT1受体，可阻断由AT1介导的AngⅡ的全部活性，因此对AngⅡ作用的阻断比ACEI更完全。因对缓激肽的代谢无影响，故不会引起咳嗽等不良反应[3]。该药可明显降低囊内压，扩张肾小球出球小动脉，增加肾血流量；能抑制肾系膜细胞的增值和基质蛋白的产生，防止肾间质纤维化，维持肾小球基膜的完整性，改善其屏障功能，降低其通透性，使尿微量白蛋白减少。同时延缓或阻止DN向临床蛋白尿期进展，以保护DN患者的肾功能。在T2DM患者，即使是血压正常，一旦出现微量白蛋白尿，即应使用，能延缓发生大量白蛋白尿；合并大量白蛋白尿或肾功能不全者，推荐ARB作为降压首选[4，5]。厄贝沙坦主要由细胞色素P450酶CYP2C9氧化代谢，在肝内与葡萄糖醛酸结合氧化而代谢，终末清除半衰期为11～15小时。每日一次用药，三天内达到血浆稳态浓度。该药及代谢产物由胆道和肾脏排泄，对血糖和血脂水平无明显影响，不良反应轻微，在肾功能损害的患者其药动学参数无明显改变[6]，特别适用于DN患者。本资料显示，该药治疗DN可以降低血压，降低UAER，稳定肾功能。
糖尿病早期伴有血脂代谢异常，与肾损害密切相关，有实验发现血脂升高可促使内皮细胞分泌舒张、收缩血管的细胞因子和化学介质失衡，使肾小球前、后血管收缩，血管张力升高，进而影响肾脏局部血液动力学，促进肾小球硬化。尤其是氧化低密度脂蛋白能增加氧自由基的产生，促进肾小球内过氧化物阴离子的生成，加速糖尿病肾病的进展[7]。川芎嗪来源于伞科植物川芎的干燥根茎，为吡嗪类生物碱，其有效成分为四甲基吡嗪，它具有典型的“钙拮抗药”的特性。现代研究表明川芎嗪能抑制血小板聚集，使已聚集的血小板解离并能降低血小板表面活性，溶解纤维蛋白原，降低血粘度及血脂，扩张微动脉改善微循环[8]。本资料表明其与厄贝沙坦联用能更好的降低血压，降低UAER、并能降低TG和TC，改善肾功能，延缓肾功能的衰竭，没有发现明显不良反应，疗效优于单用厄贝沙坦，是治疗DN的较好组合。
参 考 文 献
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