作者：肖仁飞 陈星浩 梁小文 谢鸿恩
【摘要】 目的 探讨拉米夫定序贯干扰素治疗慢性乙肝的疗效。 方法 82例患者分成序贯组、干扰素组、拉米夫定组，观察治疗结束时、随访结束时的病毒学和生化学应答率。 结果 HBVDNA阴转率，治疗结束时序贯组、拉米夫定组、干扰素组分别为66.67％、60.87％、55.56％，序贯组、拉米夫定组高于干扰素组(P&<0.05)；随访结束时序贯组、拉米夫定组、干扰素组分别为59.26％、3 1.82％、47.83％，序贯组、干扰素组高于拉米夫定组(P&<0.05)。HBeAg阴转率：治疗结束时序贯组、拉米夫定组、干扰素组分别为60.00％、26.09％、48.1 5％，随访结束时序贯组、拉米夫定组、干扰素组分别为55.56％、18.18％、43.48％，序贯组、干扰素组均高于拉米夫定组(P&<0.05)。抗HBe阳转率，治疗结束时序贯组、拉米夫定组、干扰素组分别为56.67％、17.39％、40.74％，随访结束时序贯组、拉米夫定组、干扰素组分别为44.44％、9.09％、34.78％，序贯组、干扰素组均高于拉米夫定组(P&<0.05)。ALT复常率，治疗结束时序贯组、拉米夫定组、干扰素组分别为76.67％、47.83％、62.96％，随访结束时序贯组、拉米夫定组、干扰素组分别为44.44％、9.09％、34.78％，序贯组、干扰素组均高于拉米夫定组(P&<0.05)。 结论 序贯组治疗慢性乙肝疗效优于拉米夫定组、干扰素组。
【关键词】 乙型肝炎 拉夫米定 干扰素
干扰素、拉米夫定是治疗慢性乙型肝炎的有效药物。我们采用拉米夫定序贯干扰素治疗慢性乙肝以了解疗效，现总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 全部病例均为本院2004年1月至2009年12月住院和门诊患者，共82例。慢性乙型肝炎诊断均符合2000年《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[1]。所有病例同时排除干扰素禁忌证患者及合并有失代偿期肝硬化者、自身免疫性肝病者、慢性丙肝者、脂肪肝者、酗酒者、有严重心肾疾病者。干扰素-α1b组(A组)27例，男1 8例，女9例，年龄20～5l岁。序贯组(B组)30例，男20例，女10例，年龄19～49岁。拉米夫定组(C组)23例，男1 5例，女8例，年龄1 8～48岁。所有病例HBsAg、HBeAg、HBcAb皆阳性，同时HBVDNA&>1×103拷贝/mL(正常值&<1×103拷贝/mL)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2ULN、≤10 ULN(正常参考值上限)，总胆红素(TBIL)&<34.2umoL/L。3组患者治疗前年龄、性别、ALT、HBV DNA定量差异均无统计学意义。所有病例治疗结束后随访观察6个月。
1.2 治疗方法 A组干扰素-α1b组，赛若金(深圳科兴)5 MU，隔日1次，疗程6个月；B组拉米夫定100 mg/d应用5个月联合干扰素-α1b 1个月以后单用干扰素-α1b 6个月；C组拉米夫定100 mg/d，疗程1年。
1.3 检测方法 乙肝两对半采用酶联免疫吸附法.HBV DNA采用深圳达安基因有限公司试剂荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测。
1.4 观察项目 3组在治疗前、治疗后1、3、6、1 2个月：停药后3、6个月各复查1次肝功能、乙肝两对半、HBV DNA、血常规。同时注意药物的不良反应。
1.5 疗效标准 血清HBV DNA阴转，浓度&<1×103拷贝/mL；HBeAg阴转，或HBeAg/抗HBe血清转换；ALT转正常。
1.6 统计学处理 计数资料用卡方检验。
2 结果
2.1 3组治疗结束时病毒学和生化应答的比较 见表1。 HBV DNA阴转率依次为序贯组(66.67％)&>拉米夫定组(60.87％)&>干扰素组(55.56％)，序贯组、拉米夫定组高于干扰素组，差异均有统计学意义(P均&<0.05)，序贯组和拉米夫定组差异无统计学意义(P&>0.05)。HBeAg阴转率依次为序贯组(60.00％)&>干扰素组(48.15％)&>拉米夫定组(26.09％)，序贯组高于拉米夫定组、干扰素组，差异均有统计学意义(P均&<0.05)，干扰素组高于拉米夫定组，差异有统计学意义(P&<0.05)。抗HBe阳转率依次为序贯组(56.67％)&>干扰素组(40.74％)&>拉米夫定组(17.39％)，序贯组高于拉米夫定组、干扰素组，差异均有统计学意义(P均&<0.05)，干扰素组高于拉米夫定组，差异有统计学意义(P&<0.05)。ALT复常率依次为序贯组(76.67％) &>干扰素组(62.96％)&>拉米夫定组(47.83％)，序贯组高于拉米夫定组、干扰素组，差异均有统计学意义(P均&<0.05)，干扰素组高于拉米夫定组，差异有统计学意义(P&<0.05)。
表1 治疗结束时的病毒学和生化应答 ％(例) 组别例数HBV-DNA阴转HBeAg阴转抗HBe阳转ALT复常
A组2755.56（15）48.15（10）40.74（11）62.96（17）
B组3066.67（20）60.00（18）56.67（17）76.67（23）
C组2360.87（14）26.09（6）17.39（4）47.83（11）
2.2 随访结束时病毒学和生化应答的比较 见表2。HBV DNA阴转率依次为序贯组(59.26％)&>干扰素组(47.83％)&>拉米夫定组(31.82％)，序贯组高于拉米夫定组、干扰素组，差异均有统计学意义(P均&<0.05)，干扰素组高于拉米夫定组，差异有统计学意义(P&<0.05)。HBeAg阴转率依次为序贯组(55.56％)&>干扰素组(43.48％)&>拉米夫定组(18.18％)，序贯组高于拉米夫定组、干扰素组，差异均有统计学意义(P均&<0.05)，干扰素组高于拉米夫定组，差异有统计学意义(P&<0.05)。抗HBe阳转率依次为序贯组(44.44％)&>干扰素组(34.78％)&>拉米夫定组(9.09％)，序贯组高于拉米夫定组、干扰素组，差异均有统计学意义(P均&<0.05)，干扰素组高于拉米夫定组，差异有统计学意义(P&<0.05)。ALT复常率依次为序贯组(44.44％)&>干扰素组(34.78％)&>拉米夫定组(9.09％)，序贯组高于拉米夫定组、干扰素组，差异均有统计学意义(P均&<0.05)，干扰素组高于拉米夫定组，差异有统计学意义(P&<0.05)。
A组2347.83（11）45.48（10）34.78（8）34.78（8）
B组2759.26（16）55.56（15）44.44（2）44.44（12）
C组2231.82（7）18.18（4）9.09（2）9.09（2）
2.3 不良反应 序贯组和干扰素组在发热、乏力、肌肉关节酸痛、脱发和白细胞、血小板减少等不良反应上差异无统计学意义(P&>0.05)，拉米夫定组无明显不良反应。
3 讨论
如何联合用药提高抗HBV的疗效，是国内外肝病专家关注的热点。联合治疗方法主要有同步联合、序贯联合、交替联合，方案不一，结果各异。我们采用拉米夫定序贯干扰素抗HBV，是基于不同的抗HBV药物有不同的作用靶位，通过不同的作用靶位，可以抑制和表达[2]。干扰素的作用靶位是在RNA水平，既可以抑制HBV DNA复制，也可抑制病毒蛋白的表达：而核苷类似物(拉米夫定)的作用靶位是抑制HBV DNA聚合酶，主要使HBV DNA的复制受到抑制。拉米夫定使用后干扰素对HBV DNA抑制力增强。干扰素的HBeAg血清转换率15％～37％，但因不良反应有20％～40％减量，5％停药[3-4]。拉米夫定可迅速降低HBV复制，HBeAg血清转换率1年16％～18％，易耐药、YMDD变异后2年的耐药率40％～60％[5-6]。拉米夫定序贯干扰素疗法避免了长期应用拉米夫定引起的YMDD变异，也较为经济实用。
本临床资料结果显示：治疗结束时序贯组和拉米夫定组HBV DNA阴转率均高于干扰素组(P&<0.05)；治疗结束时和随访结束时序贯组HBeAg阴转率、抗HBe阳转率、ALT复常率均高于干扰素组和拉米夫定组(P&<0.05)，因此我们认为拉米夫定序贯干扰素疗效优于干扰素或拉米夫定。另外我们还观察到干扰素组HBV DNA&>1×107拷贝/mL的5例患者，治疗结束时病毒学、生化学都无应答，这提示对于高病毒载量的患者应该采用拉米夫定序贯干扰素或者单用核苷类似物治疗，可惜例数太少，可进一步研究。
参 考 文 献
[1] 病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2007，19：56 62.
[2] 斯崇文.从HBV的复制过程认识抗HBV药物的作用、效果和抗HBV的策略[J].临床肝胆病杂志，2005，16：131.
[3] Lok A S F， McMahon B J. Chronic hepatitis B[J]. Hepatology.2001，34：1224 1241.
[4] Van Nunen A B，Janssen H L，Wolters L M，et a1.Is combination therapy with Lamivudine and Interferon–alpha superior to monotherapy. with either drug [J].Antiviral Research，2001，52：1 39–146.
[5] Buti M，Jardi R，Cotrina M，et a1.Two years of Lamivudine therapy in patiens with chronic hepatitis B. Analysis of efficacy and emergence of HBV genomic variations [J]. J Hepatol，2003，32(Supp1)：111.
[6] Song E R，Karayalcin S. Seroconversion after lamivudine treament is not durable in chronic hepatitis B[J]. Hepatology，2004，30：348A