轻度认知功能障碍病人嗅觉功能减退的临床分析

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　　　　　　 作者：兰希福 周永红 张美增 谭莉丽 吴红玉

【摘要】 目的 探讨轻度认知功能障碍(MCI)病人嗅觉功能与健康老年人之间的差异以及嗅觉功能与神经心理学的相关性。方法 分别对52例MCI病人与40例健康对照组进行简明精神状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知测验(MoCA)、社会功能调查表(FAQ)等神经心理学评估以及史尼芬嗅觉棒筛查测验(SSST)等嗅觉功能评估。结果 MCI组MMSE、MoCA、FAQ及SSST评分与健康对照组比较，差异均有极显著意义(t=11.73～18.42，P&<0.001)。MCI组嗅觉功能与神经心理学评分呈显著相关性(r=0.705、0.559、-0.659，P&<0.001)，而健康对照组无明显相关性(P&>0.05)。结论 MCI是阿尔茨海默病的危险因素， 嗅觉功能测试可能是MCI诊断的敏感指标，早期发现和早期干预能够延迟或阻止痴呆的发生、发展。
【关键词】 认知障碍;阿尔茨海默病;嗅觉障碍;神经心理学
[ABSTRACT] Objective To explore the differences in olfactory function between patients with mild cognitive impairment (MCI) and healthy elderly as well as the correlation of olfactory function and neuropsychology. Methods Neuropsychological test and Sniffin’ Sticks Screening Test (SSST) such as Mini Mental State Examination (MMSE)， Montreal Cognitive Assessment (MoCA)， and Functional Activities Questionnaire (FAQ) were applied to assess the olfactory function in 52 MCI patients and 40 healthy controls. Results The differences of MMSE， MoCA， FAQ， and SSST between MCI patients and healthy controls were significant (t=11.73-18.42，P&<0.001). SSST score in MCI was significantly correlated with neuropsychological score (r=0.705，0.559，-0.659;P&<0.001)， but no significant correlation of above items was noted in the healthy controls (P&>0.05).Conclusion MCI is a risk factor of Alzheimer disease (AD). Olfactory screening test may be a sensitive indicator in the diagnosis of MCI. Early detection and early intervention can delay or prevent the occurrence and development of dementia.
　　[KEY WORDS] Cognition disorders; Alzheimer disease; Olfaction disorder; Neuropsychology
　　轻度认知功能障碍(MCI) 是指一个有轻度认知功能缺损但没有痴呆的疾病分类单元[1，2]，是介于正常与痴呆之间的一种过渡状态[3]。PETERSEN等[1]研究认为，有10%～15%的MCI病人在1年后发展为阿尔茨海默病(AD)，比健康对照组发生痴呆的比例高10倍。国外许多研究结果表明，嗅觉功能与AD有着密切的关系，嗅觉功能减退在AD早期已经存在[4～6]。本研究通过观察MCI病人与健康老年人嗅觉功能差异，探索诊断MCI的敏感指标，现报告如下。
　　1 资料和方法
　　1.1 研究对象
　　2008年4～12月，对青岛大学医学院附属医院门诊及住院病人和青岛市四方区双桃社区常住居民进行调查，从近800例65～80岁的老年人中，参照PETERSEN等[1]的MCI诊断标准， 筛选出MCI病人52例， 男30例， 女22例，平均年龄(73.44±4.51)岁，平均受教育年限(9.38±1.80) 年。健康对照组40例，其认知功能检查正常，其中男22例，女18例，平均年龄(72.15±4.37)岁，平均受教育年限(10.05±2.59)年。两组性别、年龄及受教育程度差异无显著性(P&>0.05)。
　　1.2 研究方法
　　1.2.1 病例纳入标准 病人均符合PETERSEN等[1]提出的MCI诊断标准。存在由病人、家属或其他知情人提供的记忆力减退主诉;日常生活能力量表(ADL)评分&<4分，临床痴呆等级量表(CDR)评分为0.5分，总体衰退量表(GDS)&>6分;HACHINSKI缺血指数量表评分&<4分;简易精神状态量表(MMSE)评分24～27分;有与年龄不相当的记忆缺陷(临床记忆量表可查出比正常值低1.5 SD);除外痴呆或任何可以导致脑功能紊乱的躯体和精神疾患。除以上标准外，病人病程&>6个月，并要求病人志愿参加并签署知情同意书。
　　1.2.2 病例排除标准 不符合上述标准以及资料不全者;其他疾病(诸如帕金森病、多发性硬化、精神病、意识丧失超过15 min的颅脑外伤等)引起的认知功能障碍以及因面部手术、鼻窦炎等鼻部病变引起的嗅觉障碍;慢性阻碍性肺疾病、哮喘、急性肝炎、急性肝硬化、慢性肾衰竭、维生素B12缺乏、药物和乙醇滥用、急性脑血管事件、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺功能减退、库欣综合征等;严重心、肝、肾等疾病;不愿意接受研究或其他原因不能合作者。
　　1.2.3 健康对照组纳入标准 年龄65～80岁，教育程度为初中以上;无卒中史及其他神经系统疾病及精神病病史;无呼吸系统疾病;无因面部手术、鼻窦炎等鼻部病变引起的嗅觉障碍;头颅CT或MRI无缺血或出血病灶;无严重系统性疾病。
　　1.2.4 认知功能评定 应用MMSE、蒙特利尔认知测验(MoCA)、社会功能调查表(FAQ)评价病人认知功能状态。检查严格按操作要求、指导语进行。操作测验时每种结果都按质记分。
　　1.2.5 嗅觉功能评定 运用史尼芬嗅觉棒筛查测验(SSST) [7]来评定病人及健康对照组的嗅觉功能状态，选用橘皮、肉桂、薄荷、柠檬、甘草、丁香、玫瑰花、香蕉、咖啡、鱼、樟脑和凤梨等12种物品作为测试物，分别装在试剂棒中。要求被测试者在测试前2 h内只能喝少量水，以免影响嗅觉功能。检查时令受试者闭目，用装有不同气味的嗅觉测试棒放在测试者鼻孔旁。嘱受试者吸气，嗅出测试棒气味，然后睁开眼从4种具有特定气味的测试物中选出该测试物，答对一种记一分。根据总分判定结果，分为3级：嗅觉正常(&>10分)、嗅觉减退(≤10分)、嗅觉丧失(≤6分)。
　　1.3 统计学处理
　　应用SPSS 13.0和PPMS 1.5[8]统计软件进行统计处理。计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本的t检验;相关度分析采用Spearman相关分析。
　　2 结 果
　　MCI组与健康对照组相比较，MMSE、MoCA及FAQ评分差异均有极显著性(t=11.73～18.42，P&<0.001)，见表1。
　　在52例MCI病人中，嗅觉异常者49例，其中仅有12例病人能够感觉到自己的嗅觉功能异常，其他37例对此毫无感知。在健康对照组中，嗅觉异常者5例，这些病人均能感觉到自己的嗅觉功能异常。本文52例MCI病人中，嗅觉正常者3例(5.77%)， SSST平均得分(11.00±0.00)分;嗅觉功能减退者42例(80.77%)，SSST平均得分(8.29±0.94)分;嗅觉丧失7例(13.46%)，SSST平均得分(6.00±0.00)分。本文40例健康对照组中，嗅觉正常者35例(87.50%)，SSST平均得分(11.54±0.51)分;嗅觉减退者5例(12.50%)，SSST平均得分(9.60±0.55)分。在嗅觉功能平均得分上，MCI组较健康对照组明显降低(t=13.83，P&<0.001)。 见表1。
　　MCI组按照MMSE得分分为两组： MMSE得分≥26分组21例，其中嗅觉正常者3例，嗅觉减退者18例，SSST平均得分(9.19±1.03)分;MMSE&<26分组31例，其中嗅觉减退者24例，嗅觉丧失者7例，SSST平均得分(7.42 ±1.06)分，两组SSST评分差异有极显著意义(t=5.99，P&<0.001)。
　　在MCI组中，SSST总分与MMSE、MoCA总分之均呈高度正相关(r=0.705、0.559，P&<0.001)。SSST总分与FAQ总分之间呈高度的负相关(r=-0.659，P&<0.001)。健康对照组嗅觉功能测试与神经心理学评分无明显相关性(P&>0.05)。
　　表1 MCI组和健康对照组神经心理学与嗅觉测试结果比较(±s)组 别nMMSEMoCAFAQSSST健康对照组4029.35±0.9529.15±1.000.15±0.3611.30±0.82MCI组52 25.09±1.49* 23.50±1.89* 1.87±0.97* 8.13±1.36* 与健康对照组比较，*t=11.73～18.42，P&<0.001
　　3 讨 论
　　本研究选用了MMSE、MoCA、FAQ等神经心理学量表，对MCI病人进行认知功能研究，结果显示运用MMSE、MoCA、FAQ等量表进行筛查时，能够较好地区别出MCI病人与健康老年人。本研究是在对MCI病人与健康对照组之间控制了年龄、性别、教育程度等因素后进行的统计学研究，减少了抽样误差，因此结果准确可信。
　　从嗅觉功能测验的结果来看，52例MCI病人中嗅觉正常者仅有3例，而40例对照组中嗅觉正常者35例，表明在MCI病人中已经明显地存在着嗅觉功能的损伤，健康对照组中也有少数出现嗅觉功能的损伤。WILSON等[9]对589例社区的老年人进行了5年的随访，其中有177例发展为MCI，其中嗅觉功能障碍者较正常者发展为MCI的可能性要高50%。提示嗅觉功能障碍的老年人容易发展为MCI，嗅觉功能检查可能是提示AD的早期敏感指标。另外，本文研究结果还显示，在49例MCI嗅觉异常病人中，有37例病人没有觉察到自己嗅觉异常。DEVANAND等[10]研究表明，在控制年龄、性别、教育程度等因素以后，在77例MCI病人2年的随访中，有19例被诊断为AD，其中有16例没有觉察到自己的嗅觉异常，因此无感知的嗅觉功能减退更是MCI进展为AD的高危险信号。
　　DJORDJEVIC等[11]的研究表明，MCI病人在有足够证据诊断AD之前，嗅觉功能障碍已经存在了。嗅觉功能障碍出现在AD过程的早期，并且有可能比认知功能障碍出现还要早。EIBENSTEIN等[12]的研究也表明，嗅觉功能测试在诊断MCI中的特异度和灵敏度分别为72.41%、84.38%。由于MCI病人嗅觉功能有明显的受损，而嗅觉功能测试操作简单、方便且特异度和灵敏度较高，能够为诊断MCI提供非常有价值的信息，利于推广使用。相对于记忆或认知功能障碍评价，嗅觉功能评价的优势在于其能在早期提供客观的行为学评分，而记忆或认知功能的受累可能稍晚，并且结果容易受到教育程度等因素的影响。
　　MCI病人中，引起嗅觉功能障碍的神经纤维联系机制尚不明确。但是，一些AD病人死后的尸检典型特征分布和进展过程的病理变化可能会给我们提供一些线索。BRAAK等[13]根据神经元受累的主要部位和严重程度将该病理变化分成6个阶段，已被广泛公认。神经纤维缠结最早发生在内嗅皮质，而只有发展到边缘系统时，才会出现临床症状，病变发展到整个大脑皮质时才是AD的晚期。基于BRAAK等[14]这种分法，被研究的MCI病人较符合病变的第Ⅰ～Ⅱ期，因为他们出现了早期的症状，但不足以诊断AD。

最近的一项研究对这种假设提出质疑，认为临床上诊断MCI的这组人群中，实际上，与其相关的病理结果存在着异质性[15]。假设这些病人已经出现显著的嗅觉功能障碍并且病理变化部位至少到了内嗅皮质(或可能是颞叶其他区域)，那么在早期嗅觉功能障碍的MCI病人中，这些区域可能存在着神经纤维缠结，因为这些区域的前、中部部分组成了嗅觉皮质的主要区域。然而，目前这方面尚存争议，需要进一步的深入研究。本研究52例MCI病人，可随访2年后再进行嗅觉功能测试和神经心理学评估，密切观察有多少例MCI病人发展为AD，其中有多少例嗅觉功能障碍的MCI病人发展到AD，尤其观察有多少例无感知的嗅觉功能障碍MCI病人会发展到AD，进行MCI前瞻性研究，以进一步明确MCI的转归规律。
　　MCI是AD的危险因素。在诊断MCI过程中，需要包括耳鼻咽喉科的会诊，嗅觉功能检查，结合简便易测的神经心理学测试，生物学指标ApoE，神经影像学检查，比如PET、MRI等，这样才能大大提高MCI的诊断率。目前国内对此研究很少，嗅觉功能测试在诊断早期AD的特异度和敏感度以及在预测潜伏期痴呆中的重要作用需进一步研究求证。尚需进一步对MCI病人长期跟踪随访以及进行大样本、多中心对照研究，明确MCI嗅觉功能障碍的机制，提高联合运用多种指标诊断MCI的正确率，早期发现和早期干预MCI， 以便延迟或阻止痴呆的发生、发展。
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