原发性肝癌临床治疗研究进展

　　　　 作者：王军 刘德慧 郑江涛 曹广东

【关键词】 肝癌;病因学;治疗

原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)多伴随着慢性肝炎、肝硬化、肥胖等发生，确诊时往往已到疾病晚期或发生转移，临床上至今未能取得令人满意的疗效。目前PHC的治疗多采用手术为主的综合模式，但由于缺乏有效的早期诊断方法，多数患者在临床诊断时已失去手术治疗的机会，而且手术切除癌肿只能让大约15%的PHC患者受益。近年来，非手术治疗途径如微创治疗、放化疗及分子靶向治疗等也显示出良好的治疗效果。手术与非手术治疗途径的联合应用具有良好的治疗前景。

　　1 手术治疗

　　1.1 PHC的一期切除 对于直径≤3 cm的小肝癌，手术切除是获得长期生存的重要途径。复旦大学肝癌研究所1 068例小肝癌手术切除后的5年生存率为62.7%，10年生存率为46.3%〔1〕。近年来，一些学者提出只要包膜完整，无病灶，无血管瘤栓，肝功能代偿良好的巨大(10 cm以上)和特大(15 cm以上)的肝癌，也应一期切除。小肝癌的局部切除代替肝叶切除提高了切除率，降低了手术死亡率，而生存率并无明显差异。

　　1.2 PHC的二期切除 二期切除已成为治疗不能一期切除肝癌的一种经典模式。使大肝癌变小的方法：肝动脉结扎(HAL)、肝动脉栓塞化疗(HACE)、经皮瘤内乙醇注射(PEI)等，临床以经动脉化疗栓塞(TACE)最为常用。这些方法合理、综合、序贯应用能使11%～20%的患者获得二期切除的可能。复旦大学肝癌研究所204例大肝癌经TACE或HAL+HACE缩小后再切除的5年生存率为56.5%，疗效与小肝癌根治切除后相类似，肝硬化程度、肿瘤坏死程度是影响肝癌二期切除预后的主要因素〔2〕。二期切除的手术时机为：影像学显示肿瘤缩小达30%～50%，或经4～5次TACE虽未达到30%～50%，但肿瘤与肝内大血管或下腔静脉有一定距离;末次TACE距手术时间不宜过长，以2～3个月为合适。

　　1.3 PHC合并门静脉癌栓的手术治疗 方法是在手术切除癌肿并门静脉取栓术的基础上附加肝动脉、门静脉双插管埋值皮下泵灌注化疗，目的是为了切除肝肿瘤，同时清除门静脉癌栓，而且经肝动脉、门静脉双灌化疗能有效治疗残余癌栓，防止残余微小癌栓继续肝内播散减少复发，从而获得较好的近远期疗效。樊嘉等〔3〕试验发现手术切除加术后化疗组中位生存时间明显高于保守治疗组、化疗组、手术切除组。因此认为在切除肝癌和摘除癌栓后常规化疗是必要的，而且在患者肝功能许可的情况下，可行多次栓塞化疗。

　　1.4 PHC的肝移植 目前，从理论上讲肝移植是唯一的治疗肝癌的根治性方式。1996年Mazzaferro等推荐了Milan标准〔4〕，即单个肿瘤，直径≤5 cm;或瘤灶数目≤3个，每个直径≤3 cm，无大血管浸润，无淋巴结或肝外转移。按此标准筛选，作者报道了分别高达85%和92%的4年整体生存率和无瘤生存率。但其作为肝癌肝移植筛选标准的最大缺陷是在术前很难对微血管或肝段分支血管侵犯做出准确评估，需要行术中冰冻切片才能明确诊断。2001年Yao等〔5〕又提出了UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5 cm，或多发肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径均≤4.5 cm，所有肿瘤直径总和≤8 cm。Marsh等〔6〕报道了匹兹堡大学医学中心407例肝癌肝移植的经验，指出如果按照Milan标准或UCSF标准，该组病例中将有27%～49%的患者失去手术获救的机会，但实际上这些患者仍有很好的术后生存率。复旦大学肝癌研究所在UCSF标准基础上再次适当放宽对肿瘤大小的限制，提出一个肝癌肝移植适应证新标准——“上海复旦标准”〔7〕：即单发肿瘤直径≤9 cm，或多发肿瘤≤3个且最大肿瘤直径≤5 cm、全部肿瘤直径总和≤9 cm，无大血管浸犯，无淋巴结或肝外转移。按照这一标准筛选肝癌肝移植病例，其术后3年生存率及无瘤生存率分别达到80%及88%，使更多的肝癌患者从肝移植中受益。

　　2 化疗和放疗

　　化疗及放疗是一种较早的PHC治疗方法，现临床上常联合其他方法使用。临床上PHC常用的化疗药物有：铂类药物顺铂、氟尿嘧啶及其衍生物、蒽环类药物阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素、羟基喜树碱、卡铂、丝裂霉素，近年来还有拓扑替康、紫杉醇、草酸铂和吉西他滨等新药。目前用阿霉素治疗效果较好，但毒性反应较大。顺铂可增加放疗对肝癌的敏感性，与博来霉素合用可提高疗效。但总体来说，化疗疗效不够满意，一是肝癌存在着原发性耐药，二是绝大多数的我国肝癌患者多存在肝脏疾病，肝功能已有损害，使得药物的代谢存在障碍，药物的疗效较差。因此需要寻找更有效的药物，更合理的联合治疗方案和用药途径，更好的护肝及抑制肿瘤多重耐药〔8〕。

　　肝癌细胞属于对放疗敏感细胞，放射治疗适于肿瘤仍局限且不能切除的PHC。适形放疗〔9〕是一种提高治疗增益的较为有效的物理措施，使高剂量区分布的形状在三维方向上与病变(靶区)的形状一致，可减少放疗对正常组织的损害，而对病灶的照射剂量则有很大的提高，主要用于较大肝癌的放疗。X线立体定向放疗(SRT)是用小野三维集束单次大剂量照射病灶以达到治疗的目的，与适形放疗相似，其对邻近正常组织的损伤亦很小，而病灶得到大剂量的破坏性照射，在肝癌的治疗中，主要用于小肝癌及肝转移癌的放疗。

　　3 分子靶向治疗

　　3.1 表皮生长因子受体抑制剂 表皮生长因子受体(EGFR)属ErbB家族的酪氨酸激酶受体，与肿瘤增殖、血管生成、肿瘤转移和抗凋亡密切相关。EGFR在多种肿瘤细胞中都存在过表达，与肿瘤侵袭性生长特点关系密切，尤其在低分化的PHC中，EGFR与肿瘤早期复发有关，是预后不良因素之一。主要的抑制剂有西妥昔单抗(Cetuximab)，厄洛替尼(Erbtinib)，尼妥珠单抗(Nimotuzumab)等。2007年，Louafi等〔10〕报告GEMOX方案联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究，结果入组的44例患者中，35例患者可评价有效性，并有50%的患者AFP下降了50%的水平。因此，未来应积极开展EGFR抑制剂联合化疗药物治疗晚期肝癌的研究。

　　3.2 抗肿瘤新生血管生成制剂 PHC是一种富血管性肿瘤，在肝癌细胞及其周边的间质中经常发现多种促血管生成的因子过度表达，血管内皮生长因子(VEGF)、碱性纤维母细胞生长因子(bFGR)、血小板相关生长因子(pDGF)、血管生成蛋白和间质金属蛋白酶等。目前以肿瘤血管形成为靶点的药物，如人重组血管内皮抑素(rhendostatin)和人重组抗VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(Avastoin)等抗血管形成药物已经陆续上市并应用临床。Hsu等〔11〕报道了一项Xeloda联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究认为此联合方案对难治性肝癌有效性好，可以耐受，值得进一步观察。

　　3.3 多激酶抑制剂 实验研究表明，Raf/MAPKERK激酶(MEK)和细胞外信号调节激酶(ERK)通路被过度激活，就会加速细胞增殖和延长细胞生存期，从而导致肿瘤的形成和发展。在PHC中Raf/MAPK/ERK传导路径的持续活化是一种常见现象，促进了PHC的发生。索拉非尼(Sorafenib)是一种选择性的抑制肿瘤细胞增殖和组织中肿瘤血管生成的多靶点抗肿瘤药物，不但可以阻断Raf/MAPK/ERK通路接到的信号传导，还可以抑制多种受体酪氨酸激酶，包括VEGFR2、VEGFR3，以及与肿瘤生长相关的ckit、Flt3〔12〕。索拉非尼可阻断肝癌细胞内的新生血管生成并诱导细胞凋亡。Llovet等〔13〕在2008年发表了一个多中心Ⅲ期临床试验(SHARP计划)的研究结果，认为对于研究入组的各种PHC患者，索拉非尼相比安慰剂均显示出优越的临床受益。

　　3.4 其他 随着肝癌分子病理学的研究深入，分子靶向治疗已经开始成为PHC治疗的新手段。其中，纳米粒子(nanoparticle，NP)药物抗肿瘤系统在肝癌靶向治疗中的应用引起了人们广泛的关注。靶向肝癌的NP可将抗肝癌药物选择性地运送到肝癌部位，进而缓慢释放药物，达到持续有效的治疗肝癌的目的，同时可以减少药物对正常组织、细胞的毒性作用，降低药物的毒副作用。理想的NP应具有很好的靶向性、较高的载药量、适宜的制备方法及良好的生物相容性。

　　目前NP靶向治疗肝癌的体外实验和动物体内实验有了很大成效。研究较多的有：Fe2O3雌性纳米颗粒载药体系〔14〕;包被阿霉素的NP载药体系〔15〕;以及利用白蛋白以及高分子物质包括NP携带药物进入机体〔16，17〕。Carino等〔18〕实验发现，用数层NP包裹的药囊，药物进入体内后可主动搜索并攻击肝癌细胞或修补损伤组织。纳米磁性5Fu药囊靶向治疗能够促进人肝癌裸鼠移植瘤细胞凋亡，提高了5Fu抗肿瘤作用。用多柔比星纳米微粒进行肝动脉栓塞化疗的效果明显好于游离多柔比星，而且肝靶向性好，毒性作用小。

　　4 微创治疗

　　4.1 经动脉栓塞或经动脉化学性栓塞 TACE和经动脉灌注化疗(TAI)是目前肝癌介入治疗的主要方法。TACE是通过栓塞肿瘤的供血动脉达到使肿瘤缺血坏死，同时抗肿瘤药物可在肿瘤局部缓慢释放起到化疗作用。TACE是肿瘤局限在患者肝内且不能切除的首选标准方案，主要适应证：PHC不能根治性切除且肝功能尚好，无门脉主干完全栓塞;肿瘤体积不大于全肝70%;巨大PHC术前应用使肿瘤缩小以便二期切除者;姑息性控制肿瘤所致疼痛、出血及动静脉瘘;PHC切除后的预防性治疗等〔19〕。TACE治疗后的生存率各报道明显不同。Varela等〔20〕报道采用TACE治疗的患者，其1、2年的生存率分别是92.5%、88.9%。Takayasu等〔21〕报道8 510例患者经TACE治疗后，1、3、5、7年生存率为82%、47%、26%、16%。国内各报道也不尽相同，其原因可能与多种因素相关，如判断标准的不同，患者的全身状况及肝功能的差异等。

　　PEI是利用无水乙醇在肿瘤局部引起蛋白变性、细胞脱水和小血管的血栓形成而促使肿瘤细胞坏死。一般认为癌肿≤3 cm，癌结节数≤3个，有完整包膜疗效较好，手术切除后复发性肝癌或TACE后残留的癌组织也适合行PEI治疗〔22〕。由于乙醇弥散能力局限且分布不均，易被瘤组织内的纤维间隔阻挡，故需反复多次治疗。PEI常见的并发症有腹痛、颈面部灼热感及酒醉现象，多次注射，大量酒精逸入肝实质可造成累积性肝硬化〔23〕。

　　4.2 经皮微波凝固(PMCT) PMCl是在B超引导下将穿刺针经皮插入PHC组织内，然后将微波电极通过穿刺针植入癌灶内，利用微波辐射造成的组织凝固，对治疗3 cm以上的较大肝癌更为适宜。因肿瘤组织血运丰富，可将微波能转变来的热能通过“热沉降效应”〔24〕，将热量带走而不产生损伤，因而疗效较稳定。PMCT并发症较少，主要有皮肤灼伤、包膜少量出血、剧烈疼痛等，部分患者治疗后存活的癌细胞可能出现耐热，易导致肿瘤的转移与复发。

　　4.3 射频消融(RFA) RFA是借助交流电磁波使肿瘤细胞发生热凝固性坏死和变性。适用于不能手术的PHC，理想的消融对象是单发病灶≤ 5 cm或3～4个多发≤ 3 m的PHC结节。RFA无论是生存率、复发率还是操作简便程度、并发症等都是最值得推广的治疗方法〔24〕。

　　4.4 氩氦刀冷冻 主要通过细胞损伤和血管损伤两个机制产生肿瘤组织坏死效应〔25〕。细胞损伤在冻融过程中即时产生，进一步产生血管损伤，造成微循环障碍，最终血液停滞引起延迟坏死。影响氩氦刀冷冻治疗靶组织损伤的因素诸多，包括靶组织损伤温度和冷冻速率、复温速率、重复冻融次数等。

　　5 生物治疗

　　5.1 基因治疗 近年来PHC基因治疗主要包括：细胞因子基因、自杀基因、抑癌基因(p53基因)、凋亡基因、免疫增强基因、共刺激分子及MHC分子基因等。虽然基因治疗有良好的应用前景，但目前研究发现基因治疗对肝癌的作用是有限的，多采用基因治疗与放疗、化疗等综合治疗措施〔26〕。

　　5.2 免疫治疗 近年来免疫治疗的热点是：PHC疫苗的研究，现主要有导入细胞因子、树突状细胞疫苗等方法，目前导入PHC相关基因治疗的疫苗Ⅰ～Ⅲ期临床试验正在全球进行中〔27〕。

　　6 中医疗法

　　中药虽起效慢，但作用柔和、持久，辅助其他的治疗，可调动机体免疫功能，改善症状，减轻化疗及放疗的毒副反应，从而提高疗效。

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