抗凝疗法在下肢深静脉血栓形成中的临床应用

【关键词】 深静脉血栓 抗凝治疗 低分子肝素 华法林
　　下肢深静脉血栓形成（Deep venous thrombosis，DVT）是临床上常见的周围血管疾病，由于易并发致命性肺栓塞及远期肺功能不全，慢性静脉瓣功能不全等，严重威胁着患者的健康。近年来DVT发病率呈急剧上升趋势，但本病的治疗一直较为困难。传统治疗方法主要包括抗凝、溶栓、外科手术取栓等，但就目前的资料看，溶栓、外科手术取栓等方法都存在争议，只有抗凝治疗是大家认可的标准治疗。2007年中华医学会外科学会分会血管外科学组通过“DVT指南”，肯定了抗凝疗法[1]。目前，大量临床随机对照研究试验已证实抗凝治疗可抑制血栓蔓延，降低肺栓塞发生率和病死率，提高患者生活质量。
　　根据不同治疗时期和目的，抗凝治疗可分为短期抗凝和长期抗凝。短期抗凝的目的是防止已经形成的血栓不再蔓延，临床上使用最多的药物是肝素。而长期抗凝治疗以防止出现有症状的血栓发展和（或）复发性静脉血栓事件（15％～50％），药物多选择华法林。因此，本文主要介绍肝素和华法林在DVT中的临床应用。
　　1 肝素的应用
　　药用肝素是从动物的小肠粘膜提取的，抗凝作用非常迅速、强大。不同制剂的肝素分子量不同，根据肝素分子量的大小分为高分子量和低分子量肝素，一般将分子量>6000者称为高分子量肝素（普通或标准肝素），分子量<6000者称为低分子量肝素（低分子肝素）。肝素因其分子量大，不能被胃肠道吸收，一般注射给药，小剂量多用皮下注射，大剂量常静脉滴注。近年来雾化吸入或滴入性肺内给药已应用于临床，部分小分子肝素被肠道吸收，因此口服也可能成为给药途径。
　　1.1 普通肝素：普通肝素是通过增强抗凝血活性来发挥抗凝作用。其剂量的个体差异较大，因此静脉给药必须进行监测，以确保疗效和安全性。目前主要的监测指标是活化的部分凝血活酶时间（APTT），该试验简单、敏感、快速和实用。自1972年Basu等进行血栓预防的研究，明确肝素治疗时APTT范围应达到正常对照值的1.5～2.5倍，这一标准在科研和临床实践中被证明是有并效的，并被广泛沿用至今。普通肝素抗凝血因子Ⅹa活性半衰期为2h，需持续静脉滴注。治疗DVT时普通肝素的用法（供参考)：肝素的起始剂量可以一次性给予6250U（即50mg或半支)，随后根据APTT结果调整剂量。
　　1.2 低分子肝素(LMWH)：从上世纪90年代开始，学者们开始致力于新型肝素的研制。通过不懈的努力，最终出现了低分子肝素。低分子肝素是由肝素分级或降解而得的较母体分子量小的组分或片段，平均分子量是肝素的1/2～1/3，分子大小的分布也较普通肝素更为均匀。其生物利用度比普通肝素高，皮下注射生物利用度近100％，而普通肝素为30％。而且低分子肝素的抗凝血因子Ⅹa的半衰期为3.5～4.0h，每天注射1次即可，对临床情况稳定，无并发症的患者，按体重给药时，大多不需要作实验室监测[2-3]。因此低分子肝素使用简便，已被国内外学者普遍接受，成为短期抗凝治疗的首选药物。
　　由于低分子肝素的分子量小于未分解肝素，对凝血酶的抑制效应降低近150倍。大量临床前瞻性试验已验证了其具有类同普通肝素的抗凝作用，可用于治疗及预防深静脉血栓的发生。低分子肝素所含小分子结构多，具有较强的抗Xa活性，而抗Ⅱa的活性则明显减弱，因此抗凝作用较强而出血副作用较轻。其特点为：(1）抗凝血酶作用弱于未分解肝素；(2）不易被血小板第五因子中和，亦不诱导血小板聚集；(3）抗因子Xa作用相当于普通肝素的8倍。因此与普通肝素相比较，低分子肝素保留了抗血栓形成的作用而对血液总的凝固性影响较小［4］。季平英等［5］为评价低分子量肝素钙治疗下肢深部静脉血栓形成的临床疗效，将20例病人分为两组，治疗组用低分子肝素钙皮下注射，同时静脉滴注低分子右旋糖酐，香丹注射液；对照组仅用低分子右旋糖酐，香丹注射液；治疗10～14天。结果表明治疗组临床疗效高于对照组。无不良反应发生。因此认为低分子肝素治疗下肢深静脉血栓形成，临床疗效确切可靠，副作用少。大量临床研究表明低分子肝素应用广泛，且经济、安全、有效。喻晓霞等［6］在常规治疗短暂性脑缺血发作的基础上，应用低分子肝素钙5000Ｕ腹壁皮下注射，2次/ｄ，连用7ｄ，同时阿司匹林100mg，口服，1次／ｄ，治疗中未见出血等并发症。结果显示，治愈率及总有效率（84%、96%）明显。王建民等［7］在治疗急性缺血性脑卒中，给予复方丹参注射液20ml 加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500ml中静脉滴注，1次／ｄ，连续10～15ｄ。在此基础上加用低分子肝素钠5000Ｕ，腹部脐周皮下注射，2次／ｄ，连续10～15ｄ。对于合并高血压、冠心病、糖尿病、脑水肿者分别给予降压、降糖、降颅压等相关处理。结果显示，治疗总有效率91.84%，且安全可靠，低分子肝素值得在急性缺血性脑卒中的治疗中推广应用。方卫东［8］在长期维持性血液透析且定期监测血脂而提示血脂增高的慢性肾功能衰竭患者的研究中发现，低分子肝素降低甘油三酯和总胆固醇，改善了脂蛋白和载脂蛋白紊乱。因此认为，低分子肝素的应用对减少维持血液透析患者的心血管疾病的发生可能起到有益的作用。
　　最近研究表示，低分子肝素和普通肝素对静脉血栓形成复发、肺栓塞、大出血危险的预防作用，差异无统计学意义，而且也发现低分子肝素可以延长恶性肿瘤患者的生存时间。恶性肿瘤患者合并深静脉血栓治疗原则与非肿瘤患者相似，急症治疗首选皮下注射低分子肝素或普通肝素。熊慧华等［9］通过回顾性分析63例恶性消化系统肿瘤并DVT患者的病例资料，比较低分子肝素钠和常规华法林维持治疗后患者的出血发生率、血小板数值变化和血栓再发生率，得出结论，恶性消化系统肿瘤并DVT患者，长期应用低分子肝素钠较华法林治疗更为方便有效，血栓发生率更低，更为合理。
　　在临床应用中，对于有客观依据确诊为DVT的患者，推荐使用皮下注射肝素；对于高度怀疑DVT的患者，如无禁忌，在等待检查结果期间，可考虑抗凝治疗，根据确诊结果决定是否继续抗凝治疗。推荐在治疗的第一天开始联合应用维生物K拮抗剂（如华法林）和肝素，在国际标准化比值（INR）达到20后，停用肝素。对于急性DVT的患者皮下注射肝素可替代静脉肝素治疗。对于急性DVT患者，推荐每12h皮下注射低分子肝素1次。对于严重肾衰竭的患者，建议静脉途径使用普通肝素，谨慎用低分子肝素。
　　2 华法林的应用
　　在DVT的治疗中仅使用低分子肝素进行近期抗凝是不够的，在很多情况下，下肢深静脉血栓的危险因素是很难完全消除的，因此存在着远期复发的危险，也就相应地需要长期抗凝治疗。目前临床上主要是使用以华法林为代表的双香豆素类维生素K拮抗剂。华法林通过抑制维生素K依赖的凝血因子合成而发挥抗凝作用，同时也可抑制维生素K依赖的抗凝血因子蛋白C、蛋白S。 　　 华法林对防止复发性的DVT非常有效，在治疗期间需监测INR和凝血酶原时间。对于华法林的抗凝治疗强度已由随机试验得到证实，在整个治疗过程中应使INR维持在2.0～3.0的目标值，并需定期监测。但目前研究表明，华法林在治疗恶性肿瘤患者特别是消化系恶性肿瘤患者时，直接导致INR难以维持在目标值。对于某些需要定期进行有创操作检查或化疗所致血小板减少的肿瘤患者，华法林的安全性也较差。因需频繁监测INR的目标值，恶性肿瘤患者的生活质量明显受影响，临床上药物依从性明显下降。Lee等[10]报道，恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞的患者，长期使用华法林及其衍生物的抗凝治疗疗效和安全性均不理想，其抗凝治疗后血栓复发率较高，诱导出血和血小板减少的发生率均高于非肿瘤者。Prandoni等[11-12]对静脉血栓患者采用华法林维持治疗，发现在恶性肿瘤合并静脉血栓的患者中血栓复发率为21％，出血发生率为12％，也明显高于非肿瘤患者。因此目前认为长期口服抗凝药物治疗恶性肿瘤合并血栓患者存在较大的争议，甚至对这些患者基本无效。
　　临床应用时，对于继发于一过性危险（如手术）的DVT初次发作者，最好使用华法林至少3个月；对于特发性（即找不到诱发原因）的DVT的初次发作患者，推荐使用华法林6～12月或更长；对于有两次以上发作的DVT患者，建议长期抗凝治疗。开始使用时，需与肝素类合用，待华法林发挥抗凝作用后再停用肝素类药物。目前研究表明，华法林的治疗窗很窄，很多药物会影响其抗凝效果。因此，如需与其它药物合用，可从一开始就合用（如降压药等)，如无特殊情况，不要更改。因治疗需要，需增加或减少其他药物剂量时，应随时监测凝血酶原时间和INR。
　　总之，抗凝治疗是普遍认可的DVT的标准治疗，抗血栓和溶栓治疗美国胸科医师学会(ACCP)明确指出，对于DVT患者，应尽早抗凝治疗，且至少3个月，高凝患者可延长至6～12个月，甚至终生抗凝。推荐在整个治疗过程中，维生素K拮抗剂应使INR维持在2.5(2.0～3.0)。但国内目前还无相应的抗凝药物疗效以及减少肺栓塞等的随机对照实验和临床对照试验。华法林强度和疗程的研究大多为病例报告文献。ACCP的抗凝强度和疗程是否适用于我国，有待进一步的讨论和研究分析。随着对DVT研究的进一步加深以及新技术和方法的应用， 正规、专业的抗凝治疗方案在DVT中的临床应用将会进一步的提高。
参 考 文 献
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