紫杉醇的不良反应及防范措施

【关键词】 紫杉醇； 不良反应； 防范措施

紫杉醇(taxol)是以红豆杉属植物为主要原料提取的一种双萜类化合物，其通过作用于微管系统、干扰细胞的有丝分裂、阻碍肿瘤细胞的复制而起到抗肿瘤作用［1］。紫杉醇对乳腺癌、卵巢癌、子宫癌具有特殊疗效，特别是对抗药的晚期卵巢癌、晚期乳腺癌及恶性黑色素瘤等患者有显著疗效［2］。随着紫杉醇在临床的广泛应用，不良反应发生率明显增多。

1 不良反应

　　1.1 过敏反应

　　1.1.1 过敏性休克、支气管痉挛 主要表现为血压下降、胸闷、支气管痉挛等，多发生在紫杉醇静脉滴注过程的前30 min内，以1～5 min最常见，发生率达25%～30%。治疗前常规接受类固醇激素、苯海拉明和h3受体阻滞剂(西咪替丁等)进行预治疗的，严重过敏反应的发生率明显降低［3］。

　　1.1.2 皮肤反应 最常见的症状是潮红，伴或不伴瘙痒性皮疹、胸部紧缩感、后背疼痛、呼吸困难和药物热或寒战［3］。皮疹主要局限于手、脚、双臂、脸部和（或）胸部的凸起部，停药及对症治疗后，症状得到缓解。此外，部分患者还伴有脱皮、指甲脱色等反应。

　　1.1.3 胃肠道反应 丁有奕等［4］报道，单药给药剂量为135～175 mg/m2时，胃肠道不良反应表现为恶心呕吐、腹泻和口腔粘膜炎，发生率分别为53%、26%、26%；彭春燕［5］应用紫杉醇进行化疗100例，上述不良反应的发生率分别为59%、42%、39%。

　　1.1.4 液体潴留和水肿 紫杉醇可使毛细血管通透性增加及体重增加，当用药累积剂量达400 mg/m2后，可出现下肢液体潴留，甚至全身性水肿，体重可增加3 kg以上。一般情况下，停止治疗后液体潴留会逐渐消失，极少数患者可出现胸腹腔积液［6］。

　　1.2 毒性反应 资料表明，紫杉醇的主要毒性靶器官为造血系与淋巴系、神经系统、心脏传导系统，临床试验证实，累积剂量时毒性反应加重，但为可逆性的。

　　1.2.1 血液学毒性反应 ①最常见的毒性是中性粒细胞减少症。早期临床研究报道，紫杉醇单药剂量为200～250 mg/m2时，严重的中性粒细胞减少症的发生率为15%～54%，需要粒细胞集落刺激因子(GCSF)的支持［7］。Ibrahim等［8］报道了纳米紫杉醇(ABI007)的Ⅰ期临床研究，结果发现ABI007的最大耐受剂量为300 mg/m2，一次用药量的输注时间为30 min，显著短于传统紫杉醇的输注时间(3 h)。②紫杉醇用药量为75 mg/m2和100 mg/m2时，血小板减少症的发生率分别为6.7%和7.8%；贫血的发生率分别为86.7%和89%，且该不良反应在未使用GCSF的患者中是可逆的和非累积的。

　　1.2.2 神经毒性 是临床使用紫杉醇的另一个常见毒性反应，表现为感觉异常或包括烧灼感在内的疼痛，神经毒性的出现与剂量呈相关性。当单药剂量为250 mg/m2时，难以避免此类不良反应。当用药剂量低于170 mg/m2时，周围神经病变较少发生。有研究认为在GCSF支持下，外周神经毒性会成为紫杉醇治疗时的剂量限制毒性［9］。

　　1.2.3 心脏毒性 紫杉醇可以引起心律失常，主要表现为无症状性心动过缓，多数发生于药物滴注期间。可能与紫杉醇影响心脏的自主节律与心脏传导有关［10］。

　　1.2.4 关节、肌肉痛 紫杉醇化疗后肌肉痛、关节痛较明显，发生率为61.3%，且有10%的为重度疼痛。主要累及手臂和下肢关节，常出现于用药后2～3 d，几天后即可恢复。关节痛、肌肉痛的发生率和严重程度表现为剂量依赖［10］。

　　另外，其他不良反应还有注射部位反应、肝功异常、脱发、毛囊炎、静脉炎、口腔溃疡、乏力、粘膜炎、严重的头皮药物性皮炎、球结膜炎等。

2 不良反应的防范措施

　　2.1 用药前的预处理

　　2.1.1 详细询问过敏史 紫杉醇易溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇的混合溶媒中。聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时能释放组胺，导致严重的过敏反应。故用药前须详细询问患者的过敏史，如为过敏体质，首先要进行心理疏导，缓解紧张情绪，并适当加大抗过敏药的用量。有研究发现，聚氧乙烯蓖麻油可溶解PVC输液器中的二乙烯己基邻苯一甲酸盐，引起严重的毒性反应，故静脉滴注紫杉醇时应选用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管，并将药物过滤后再静脉滴注［11］。

　　2.1.2 化疗前用药及治疗 提前使用抗组胺药物和激素以及延长输注时间可使过敏反应降至最低。①预先用苯海拉明及类固醇激素可使过敏反应发生率降至5%左右。②预先使用昂丹思琼以及胃复胺等，或治疗前30 min肌内注射西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg(或法莫替丁20 mg)，作为预防治疗，可减轻恶心、呕吐等胃肠道反应。③如用药前12 h和6 h分别口服地塞米松20 mg，在化疗后24～48 h使用CGSF以及将输液时间控制在3 h内，可降低骨髓抑制的发生率。④对于心脏毒性，患者可予吸氧、卧床休息。⑤为预防神经毒性，使用镇痛剂可缓解疼痛症状，使用甲钴胺注射液、维生素B1、神经生长因子等效果更好。也有文献报道，采用针刺法对紫杉醇所致的神经毒性反应疗效明显［12］ 。

　　2.2 做好各项抢救预案 ①用药时用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖液稀释。因紫杉醇的过敏反应几乎都发生在用药的最初10 min内，故用药前10 min要有责任护士或经治医生床边监护，密切观察患者的体温、脉搏、呼吸、血压等的变化，注意询问患者的临床反应［13］。②输注紫杉醇过程中要加强巡视，一旦发现问题，及时处理。有报道，输注紫杉醇类药物发生过敏性休克者于用药第2天又出现皮疹及低热等过敏反应，提示临床应延长观察期［14］。③采用缓慢静脉滴注法，开始滴注的速度控制在10～15滴/min，观察15 min，如无反应再将滴速调至40～60滴/min，1次用药量滴注时间要大于3 h［15］，一旦发生过敏反应，立即停药并更换输液管，同时另开一条静脉通路。④鉴于紫杉醇对心脏的毒性，对已有房室传导障碍或心功能不全患者应用本品治疗时，须进行持续性心电监护。

　　2.3 注意用药剂量和用药周期 紫杉醇的主要毒性反应是血液性毒性。文献报道多西紫杉醇3周方案血液学毒性较重，老年患者耐受性差。文献有前列腺癌患者应用多西紫杉醇每周方案的II期临床研究。患者接受每周1次(36 mg/m2)多西紫杉醇治疗，连续用药6周，休息2周，为1个周期。结果显示，41%的患者血清前列腺特异抗原(PSA)下降50%以上，其中47%的患者血清PSA水平下降达80%以上，中位疾病进展时间是5.1个月，中位生存时间9.4个月，仅有3%的患者给药剂量曾经下调，耐受性良好［16］。临床上应注意紫杉醇用药的剂量和周期，以减少各种毒性反应的发生率。

　　2.4 联合用药时应注意用药顺序 研究表明，联合紫杉醇用药较单用紫杉醇治疗效果更好，故临床多采用联合化疗方案。紫杉醇与顺铂联用时，若先用顺铂会加重紫杉醇的主要毒性；而与阿霉素或环磷酰胺联合用药，先用阿霉素或环磷酰胺会增加紫杉醇的耐受性［17］，故联合用药时一定要注意用药的先后顺序。

　　传统的紫杉醇制剂由于可引起严重过敏反应及神经毒性等，限制了其临床应用。初步结果显示，一些研发中的紫杉醇新剂型则不用抗过敏预处理，且在药代动力学、药物疗效及毒性反应方面均显示出一定优势，具有良好的临床应用前景。

参考文献

1 Horwitz SB.Mechanism of action of taxol.Trends Pharmacol Sci，1992，13(4):134136.

2 梅兴国，鲁明波.紫杉醇的抗癌作用及治疗其他疾病的潜力.国外医学药学分册，1996，23(3):136140.

3 Tije AJ，Verweij J，Loos WJ，et al.Pharmacological effects of formulation vehicles:implications for cancer chemotherapy.Clin Pharmacokinet，2003，42(7):665685.

4 丁有奕，黄渚，王延红.紫杉醇治疗肺癌48例不良反应分析.海南医学，2007，18(7)：7475.

5 彭春艳.紫杉醇在联合化疗中的不良反应及护理.当代护士(专科版)，2008，(2)：4445.

6 孙燕，周际昌，王子平.植物来源的抗肿瘤药及其衍生物.见：陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学.第16版.北京：人民卫生出版社，2007.740763.

7 张晓静，张频.紫杉醇新剂型的开发及临床研究进展.癌症进展杂志，2007，5(1)：6672，98.

8 Ibrahim NK，Desai N，Legha S，et al.Phase I and pharmacokinetic study of ABI007，a Cremophorfree， proteinstabilized， nanoparticle formulation of paclitaxel.Clin Cancer Res，2002，8(5):10381044.

9 Apfel SC.Managing the neurotoxicity of paclitaxel (taxol) and docetaxel (taxotere) with neurotrophic factors.Cancer Invest，2000，18(6)：564573.

10 李文军.紫杉醇不良反应文献综述.药物流行病学杂志，2002，11(4)：187188.

11 任文庆. 紫杉醇致过敏性休克1例.临床误诊误治，2008，21(11)：7374.

12 郭军，何芙蓉，孟华，等.针刺治疗对紫杉醇所致的神经毒性反应的控制作用.中国临床康复，2005，9(41)：1011.

13 周培红.紫杉醇化疗过程预防过敏性休克的护理.现代西医结合">中西医结合杂志，2008，17(4)：620.

14 马金兰，杨君，王宇，等.紫杉醇过敏反应6例分析.中国现代医药杂志，2007，9(5)：1718.

15 张易.1例紫杉醇致过敏性休克的护理.上海护理，2006，6(1)：6869.

16 Berry W，Dakhil S，Gregurich MA，et al.Phase II trial of singleagent weekly docetaxel in hormonerefractory，symptomatic，metastatic carcinoma of the prostate.Semin Oncol，2001，28(4 S 15)：815.

17 赵俊生.紫杉醇注射液的不良反应分析及临床合理应用.山西医药杂志，2008，37(6)：558559.