关于时辰对芬太尼镇痛ED50的影响

作者：李维维 温州 刘子琳 戴启雪 戴体俊 徐莉春

【摘要】 目的 探讨时辰对芬太尼镇痛半数有效量（ED50）的影响。方法 小鼠45只，根据其基础痛阈随机分为A组(6：00)、B组(14：00)和C组(22：00)3组，每组15只，用甩尾实验和序贯法测定、比较各组芬太尼的镇痛ED50。结果 A组、B组和C组的ED50分别为0.0292、0.0203 和0.0167 mg/kg ，C组显著小于A组（P&<0.05）。结论 芬太尼镇痛ED50有时辰依赖性。
【关键词】 时辰药理学；芬太尼；镇痛；ED50

　　芬太尼（fentanyl）是临床常用的强效镇痛药，适用于麻醉前、中、后的镇痛，不良反应少，成瘾性较吗啡、哌替啶轻，是目前复合全麻中的常用药物。时辰药理学(chronopharmacology)是研究药理作用节律问题的一门药理学分支［1］。临床用药时若能依据人体的生物节律和药物作用的时辰节律来选择最佳给药时间，确定给药方案，既可提高疗效，也可减少药物用量，并最大限度地减少不良反应。时辰对芬太尼镇痛效果的影响尚不清楚。本实验应用甩尾实验（tail immersion test）和序惯法初步探讨了时辰对芬太尼镇痛半数有效量（ED50）的影响。
　　1 材料和方法
　　1.1 实验动物 2月龄昆明种小鼠45只，清洁级，18～22 g，雌雄不拘，由徐州医学院实验动物中心提供。
　　1.2 实验药品 枸橼酸芬太尼注射液，宜昌人福药业有限公司提供（生产批号：051001）。
　　1.3 方法 小鼠甩尾法实验［2］：鼠尾下部垂直浸入(48±0.5)℃恒温水浴中，浸入长度为小鼠尾部的下1/ 3，以尾浸入水面至回缩出水面的时间——潜伏期(tail flick latency，TFL)为测痛指标。给药前间隔5 min连测2次，取平均值为基础痛阈。腹腔注射不同剂量芬太尼，容积为0.1 ml/10 g，给药5 min后测定TFL。为防止皮肤烫伤，浸水截止时间为30 s。超过30 s或低于6 s剔除 。复测TFL的间隔时间为不小于5 min。
　　1.4 分组 实验前2天使小鼠熟悉实验室环境，自由摄食饮水， 挑选合格的45 只小鼠，按其基础痛阈将阈值相似的小鼠随机分到A组(6：00)、B组(14：00)和C组(22：00)，每组15只，使3组平均基础痛阈无显著性差异。分别在每日6：00、14:00、22: 00进行实验。
　　1.5 芬太尼小鼠镇痛 ED50测定 采用序贯法［3］测定不同时辰芬太尼的镇痛ED50［4］。将芬太尼配成等比浓度。腹腔注射芬太尼后5 min，将小鼠尾下部垂直浸入(48±0.5)℃恒温水浴中，若小鼠痛阈提高50%为阳性反应;若小鼠痛阈提高不到50%，则为阴性反应。
　　1.6 统计学处理 按序贯法分别计算出各组的ED50值及95%可信区间。采用两两比较t检验［3］，P&<0.05认为差异有显著性。
　　2 结 果
　　芬太尼在6：00时、14：00时和22：00时的镇痛ED50分别为0.0292、0.0203和0.0167 mg/kg。6：00和22：00时镇痛ED50的差异有显著性(P&<0.05)，而二者与14：00的ED50差异则无统计学意义（P&>0.05）。表明小鼠在不同时辰时，对芬太尼的镇痛作用敏感度不同，22：00时最敏感(表1)。表1 时辰对芬太尼镇痛ED50的影响(序贯法，n=15，mg/kg) 　　3 讨 论
　　本实验结果表明，芬太尼镇痛ED50有时辰依赖性，C组芬太尼镇痛作用最强，A组最弱。
　　时辰药理学的研究结果表明，人体功能存在生物节律性，疾病和症状的表现在昼夜24 h也非完全相同，机体对药物的处置和反应呈现一定的时间依赖性［5］。有研究表明，吗啡的镇痛作用在21：00时最强，15：00时最弱［6］，这与本实验结果中的芬太尼22：00时作用最强是相似的。芬太尼和吗啡均为阿片受体激动剂，推测与阿片受体的活性和机体24 h分泌内啡肽的节律有关，且分泌的峰值在22：00～24：00附近［7］。这些是否是麻醉性镇痛药的普遍规律，以及时辰对麻醉药作用影响的机制均有待进一步探讨。
　　临床上若按最佳时间来使用药物，既可提高药效，又可减少用药量和不良反应的发生。但由于种属差异，小鼠的实验结果不一定适用于人，故仅有参考价值。因此在临床用药时不能机械套用动物实验结果，还应探索芬太尼对人体镇痛作用的时辰药理学。
【参考文献】
［1］ 王少为.时辰药理学在临床医疗中的实用价值［J］.广东微量元素科学，2000，7(2)：52-53.

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［3］ 孙瑞元．定量药理学［M］．北京：人民卫生出版社，1987:204-216．

［4］ 许 幸，魏秀兰，吴新民．序贯试验法测定异丙酚诱导时的BIS50和ED50［J］．中华麻醉学杂志，2001，21(1)：7-9．

［5］ 杨继章，杨树民．时辰药理学与临床用药决策［J］．上海医药，2004，25(4)：157-160．

［6］ 黄巧彩，何伟珍．时辰药理学与最佳给药时间［J］.海峡药学，2007，19（5）：104-106.

［7］ 王哲民，俞昌正，刘照强，等.不同时辰针刺小鼠足三里穴对脑浆亮──脑腓肽水平影响［J］.山东中医学院学报，1995，19(6):412-413.