【摘要】 放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗引起的并发症，一般有2种表现形式：早期急性放射性肺炎和后期放射性纤维化。发病机理研究主要为细胞因子学说。细胞因子作为分子水平的生物效应调节因子，在放射性肺损伤的发病及病理过程中的作用已引起广泛的重视。在研究细胞因子致病作用的同时，亦进一步探讨相关细胞因子在放射性肺损伤的预测、监控、预防和治疗方面的意义。放射性肺损伤的病理改变随着照射后时间延长逐渐加重，肺泡是主要受损部位，基本病变是肺充血、水肿、肺间质增厚纤维化。CT、X线是临床对其最常用的检查方法，表现主要包括毛玻璃改变、斑片影及纤维索条影，与正常组织分界清。放射性肺损伤不可逆转，预防比治疗更重要。
【关键词】 放射治疗；放射性肺损伤；细胞因子
放射性治疗是现代治疗肿瘤的常用手段之一，肺癌、乳腺癌、食道癌等胸部肿瘤患者常需接受胸部放射治疗。肺是辐射中度敏感器官，放射治疗可使肿瘤附近的肺组织因受到的放射剂量超过其发生生物效应的阈值而产生不同程度的肺损伤。放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗的常见并发症，临床上常有2种表现形式，早期急性放射性肺炎和后期放射性纤维化。常见症状是咳嗽和呼吸困难，影响患者的生存质量，并且症状是渐进的，严重者可发展为呼吸衰竭危及患者的生命。放射性肺损伤严格意义上来讲是无菌性炎症，近年来又称为放射性肺病，其一旦发生往往不可逆转，因此预防比治疗更重要［1］。放射性肺损伤限制了放疗在肿瘤治疗中的有效应用，其发病机理仍不明，缺乏简便易行的预测指标，成为胸部放射治疗的棘手问题。
1 发病机制
放射性肺损伤的发病机理的研究始于20世纪50年代，当时多为病理形态学观察；80年代集中于“关键靶细胞”的研究。归纳起来有几种学说：①肺泡上皮细胞损伤；②肺血管内皮细胞损伤；③肺泡巨噬细胞；④细胞生长因子；⑤免疫反应；⑥淋巴管受累；⑦巨细胞病毒参与［2］。随着分子生物学技术的发展，人们逐渐认识到单一靶细胞或靶组织受损的观念已无法解释肺照射后一系列的动态变化。大量动物实验和临床研究表明，放射性肺损伤不仅仅是单一靶细胞损伤的结果，而是一个有多种细胞参与，多种细胞因子调控的复杂过程。现在公认的细胞因子学说提出：细胞因子媒介的多细胞间的相互作用起始并维持着放射性肺损伤的全过程［3-4］。肺组织照射后在临床和组织病理上表现出一个潜伏期，但是在分子生物水平上，放射损伤并不存在潜伏期，所谓的潜伏期即肺内多种效应细胞完成细胞间质损伤信息传递，启动多种细胞因子瀑布效应时期［5～7］。因此，正常肺组织对放射损伤的反应是一个动态的连续过程。肺内细胞因子可由肺泡巨噬细胞、肺间质细胞（成纤维细胞）、肺泡上皮细胞及淋巴细胞受到激活而产生分泌，在肺内发挥多种生物效应。基础和临床研究证实，与放射性肺损伤的发生发展密切相关的细胞因子主要包括促进成纤维细胞增殖分化、调节细胞外基质代谢的转化生长因子－β（TGF-β）、血小板衍化生长因子（PDGF)和介导炎性反应为主的肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素－1（IL-1）、白介素－6（IL-6）。国内外广大学者对放射性肺损伤的发病机制进行广泛深入的研究，虽然并没有完全明了，但对细胞因子对放射性肺损伤的重要性、关键性有深刻阐明，从而为临床对放射性肺损伤的预测、监控、预防及治疗方面提供了重要依据。
细胞因子与放射性肺纤维化的关系是近年来研究的热点问题。现在较受重视的细胞因子有TGF-β、TNF-α、IL-1、PDGF等［8-9］。TGF-β是一种多功能细胞因子，具有调节细胞生长、抑制免疫活性、调节细胞外基质的功能，是组织细胞应答放射性刺激的主要因子，其水平升高已被视为放射性肺损伤的标志之一［10］。放射性肺纤维化的发生是一个由多种细胞因子启动和维持的胶原蛋白代谢调控失调的结果。在众多的促纤维细胞生长因子中TGF-β被认为与放射性肺纤维化发生和形成关系最密切的介导因子［11］。作为强有力的促纤维细胞生长因子，TGF-β主要作用表现为：①趋化并促进成纤维细胞分裂增殖及成熟分化；②刺激成纤维细胞大量合成胶原蛋白I、Ⅲ、Ⅳ，尤其是IV型胶原蛋白，以增加肺间质的胶原成分。同时可抑制胶原蛋白酶及纤溶酶原激活物的合成，减少肺间质细胞外基质（ECM）的降解；③趋化炎性细胞及单核巨细胞，合成释放PDGF、TNF、IL-1、IL-6等细胞因子，扩大生物效应［12］。TNF-α是细胞因子调节网络的启动因子，在放射性肺炎的发生和维持过程中有着重要地位。在TNF-α的作用下，血管内皮细胞的反应性改变、前列腺素的合成增加、凝血酶原调节蛋白受抑，引起微血管内凝血，同时TNF-α发挥阳性化学趋化作用，诱导中性粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞的渗出，启动炎性反应。此外TNF-α引发IL-1、IL-6、MCP等其他细胞因子的合成释放，产生细胞因子的瀑布效应，因此TNF-α在放射性肺炎的发病机制起着关键作用。Fu等［10］的研究表明：在放射治疗结束时TGF-β血浆水平较放射治疗开始时升高较多，患者发生辐射诱导肺损伤的几率较大。Anscher等［13］测定了肺癌患者在放疗前、放疗过程中及放疗后随访期的血浆TGF-β含量的变化，发现在发生放射性肺损伤的患者中血浆含量在放疗结束时持续升高，因此提出可用TGF-β作为放射性肺损伤的危险预测因子。Rubin等［6］从胸部放射后BALB/c中获得肺泡巨噬细胞，经测定其TGF-β和TNF-α的产生和释放均较正常增加。Vujaskovic等［14］研究了27例Ⅲ期肺小细胞肺癌的患者，发生放射性损伤的治疗期间血浆TGF-β持续增高而不发生放射性肺损伤的患者血浆TGF-β无变化。Rube等［15］实验表明， C57BL小鼠接受12 Gy照射后， 其肺组织中TNF-α等前炎性因子存在一个双向升高的表达峰，第1个峰值出现在照射后数小时内（1～6 h），这表明细胞因子的表达比先前认为的要早得多；而第2个峰出现在照射后8周左右，这正好同组织病理学上的急性放射性肺炎出现的时间相吻合。Rube等［16］ 的另一个实验也指出，细胞因子表达的增加及这些细胞因子诱发的各种反应是放射性肺损伤的决定因素。
传统观点认为急性放射性肺炎和放射性肺纤维化是同一个病理过程中发生和发展的两个阶段， 两者是一个线性的连续发展过程。但是最近研究中所发现的现象和数据对这一观点提出质疑。有试验［17］对425例接受过胸部放射治疗的乳腺癌患者进行CT扫描检查，发现并不是所有发生放射性肺炎的患者最后都会形成纤维化，但最后发生放射性纤维化的患者都发生过放射性肺炎。同时， 用抗炎的方法可以减轻放射性肺炎患者的临床症状， 但是没有证据证明其对放射性肺纤维化的发生有任何预防保护作用［18］。以上这些事实说明， 线性的发展过程并不能用来解释放射性肺损伤的过程。现在普遍认为， 放射性肺损伤过程是一个网状交织的过程， 整个过程十分复杂。放射性肺损伤的发生取决于肺接受射线剂量，存在一个生物阈值，射线剂量在阈值范围内，不会发生病理变化，超过阈值启动细胞因子瀑布效应，一旦发生不可逆转，因为其不同与平常炎症，是一种无菌性炎症。肺照射后射线引起多种靶细胞的损伤， 细胞损伤后立即引起各种细胞因子和炎性因子的表达， 并且激活机体的免疫机制( 现在的证据多为CD4+T 细胞)，这些细胞因子和免疫细胞会引起照射区同侧或对侧非照射区发生无菌性炎症；同时在放射性肺炎发生的早期， 损伤的靶细胞( 如纤维母细胞等) 就在一些相应的细胞因子的调节下开始分泌Ⅲ型原胶原多肽， 照射区肺组织的肺纤维化的进程也开始进行。 肺纤维化过程是和炎性过程同时进行的， 而并不是传统观点认为的在放射性肺炎之后放射性肺纤维化才开始发生。放射性肺炎和放射性肺纤维化这两者之间既不是两个完全独立的病理改变， 也不是一个简单的线性前后关系， 而是在各种靶细胞和细胞因子的共同作用下相互影响、相互调节的。
2 病理变化
放射性肺损伤的病理改变是一个动态发展过程，随着照射后时间的延长逐渐加重，肺泡是主要损伤部位，基本病变为肺充血、水肿、肺间质增厚及肺泡腔萎陷，变小［19］。后期肺损伤以肺泡间隔的进行性纤维化为特征，逐渐出现肺泡萎缩并由结缔组织填充。白蕴红等［20］把放射性肺损伤的病理改变分为4期：渗出期、肉芽生长期、纤维增生期和胶原化期。即早期以渗出为主(0.5～1个月)；中期以肉芽形成为主(2～3个月)；后期以纤维化为主(3～6个月)；晚期以胶原化为主(6个月以后)。有资料显示损伤的病理变化过程也可分为3期急性炎症期（照后1个月内），肺泡腔内可见渗出和出血，支气管上皮细胞坏死脱落；增生期（照后1～3个月），支气管和血管周围可见以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润；纤维化期（照后6个月），局灶性肺泡腔消失，成纤维细胞增生和肺组织局灶性实变。
放射性肺损伤的最基本的病理改变是由于电离放射产生的游离基，损伤了细胞膜和染色体的DNA，导致细胞功能不良和死亡［21］。在急性期，毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞发生肿胀、空泡和脱落，毛细血管充血和栓塞形成，富含蛋白质的液体通过已损伤的肺泡上皮流入气腔内。在有些肺泡内形成由上皮细胞碎屑、含纤维素的渗出和巨噬细胞组成的透明膜。以后在肺泡内的渗出发生进行性激化；由于水肿、单核细胞增多及胶原纤维的沉着而致间质增厚。若上述改变不能完全消散时，逐渐演变为慢性纤维化。此时肺泡腔萎陷，几乎完全闭塞，间质内的纤维性组织也大量增加。
3 影像学表现
影像学检查对于放射线性肺损伤的早期诊断和随访有重要价值。CT和X线是临床上最常用的放射性肺损伤的检查方法。CT的分辨率明显高于普通X线胸片，敏感性也高，可发现同期X线不能明确的轻微渗出性病变，对病变的显示时间早［22］。CT由于较高的密度分辨率和空间分辨率，其对于放射性肺损伤的诊断价值日益受到人们的重视。多排螺旋CT（MSCT）与普通CT相比有许多优点:扫描速度快，可将扫描时间缩短到原来的1/6～1/8，减少了呼吸对影像的影响，同时分辨力高，对肺损伤微小渗出性病变的观察结果更准确。HRCT扫描模式具有高空间分辨力，优于常规CT扫描，对观察放射性肺损伤特别是急性期微小而浅淡的渗出性病变有显著优势，因此其对于放射性肺损伤的诊断价值日益受到人们的重视。
放射性肺损伤影像学表现主要包括肺部毛玻璃改变、斑片状高密度影、大片实变影及纤维条索影（见表1）。①肺毛玻璃改变代表早期放射性肺炎阶段，其病理改变主要为肺泡内出血水肿，表现为放射野内出现均匀的密度轻度增加的阴影，病变密度浅淡，其内可见肺纹理，境界不清。如果病灶发生在肺尖或锁骨下区时，应与结核区别。结核病灶多样化，密度高低不均，另外，放疗病史是鉴别的主要依据。②斑片状高密度影亦代表放射性肺炎阶段，表现为肺野内出现斑片状的实变影，但不一定完全局限于放射野内。斑片状高密度影有两种表现:均匀实变影和散在分布的实变影，有报道认为这可能是渗出性病变发展的不同阶段［23］。其病理改变主要为是肺泡内纤维素渗出、透明膜形成的结果，所以密度较毛玻璃改变高，边缘较清楚，此类病灶应与肺部感染性病变区别。感染性炎症一般边缘模糊，密度浅淡，与正常肺组织分界不清，抗炎治疗后病变可完全消失。③稍晚期出现含气不全征表现，即照射野内跨肺叶、段分布的条形或三角形致密影，边缘整齐，内可见支气管充气征，通常会进展为肺纤维化。含气不全征象形成的原因一方面与大量的纤维化对肺组织牵拉有关，另一方面可能是胸部照射后肺泡Ⅱ型细胞损伤导致表面活性物质缺乏，使肺泡不稳定，进而塌陷发生肺萎陷的结果［20］。④纤维化病变为慢性期表现，主要见于放疗后半年。病变趋向稳定，病理上形成不可逆的纤维化改变。致密纤维化表现为条索影增加，病变范围变小，密度增高，绒毛状边缘消失，边缘锐利，界限分明，形成所谓的“直边效应”，肺体积缩小，支气管扩张伴同侧胸膜增厚及肺门移位，对侧代偿性肺气肿。纤维化病灶主要应与肺不张鉴别，鉴别点主要是一般的肺不张在征象上没有与放射野一致的边缘平直征象及跨肺叶、肺段的放射性肺损伤的分布特征。放射性损伤可使胸膜、心包膜反应性渗出增加，引起胸腔积液和心包积液，同恶性肿瘤患者的肿瘤转移不同。后者积液量较大，且进行性增多，胸膜面上可见结节灶。有些肿瘤放疗后肺部放射性损伤有一定特征。如食道癌放疗患者表现为对称性的前纵隔两侧纵条状及胸椎两旁“八”字形密度增高影。另外放射性肺损伤的发生给随访观察该处肿瘤放疗效果及肿瘤是否复发带来困难，可行增强检查以辅助诊断。
李而周等［24］根据病灶出现早晚，将放射性肺损伤的影像表现分为4型：Ⅰ.片状渗出型；Ⅱ.补丁实变型；Ⅲ.含气不全型及Ⅳ.浓密纤维化型。Ⅰ型被认为在HRCT上是一种可逆性征象，经过及时抗感染、输氧治疗后渗出表现可完全吸收，不留任何痕迹。而出现Ⅱ型积极治疗后渗出基本吸收，会残留少许纤维索条影。当出现Ⅲ、Ⅳ型CT表现时，一般视为不可逆表现，临床上用积极抗炎、给氧加激素治疗缓解症状。表1 放射性肺损伤各期的影像学表现分期X 线征象CT 征象早期渗出为主(1-3月) 片状浸润， 毛玻璃样改变或斑片影照射野内淡薄毛玻璃样改变，或斑片状密度增高影中期气道异常(3～6月)早期间质改变， 肺纹理模糊增多照射区实变影，跨越肺段、肺叶分布，内见支气管充气征，纤维索条牵拉晚期间质改变，纤维增生为主(6个月以上)密度增高的网状和不规则条索阴影，边界清晰， 伴胸膜增 厚及纵隔移位肺容积缩小， 纤维条索影增多， 小叶间隔增厚， 同侧胸膜增厚及支气管、肺门、纵隔牵拉移位
放射性肺损伤的发生是多因素造成的结果，一旦发展到纤维化阶段， 往往不可逆转，因此在放射性肺损伤发展过程中，预防具有极其重要的作用。临床上对放射性肺损伤的预防主要是减少肺组织的放射剂量，尽可能缩小照射面积，预防感冒，减少吸烟，治疗肺部慢性疾病。首先肺对放射线的耐受性存在个体差异。所谓的耐受剂量在临床上是各参考值，部分病例在这一参考值之内就会出现放射性肺炎的表现。干预放射性肺损伤的过程可能是减少胸部照射并发症的一种方法，但这种方法是后效性而非前效性的。通过细胞因子的检测，在治疗前识别那些发生治疗相关的肺炎及肺纤维化的高危个体更有意义。再者提高对放射性肺炎的认识，放疗中严密观察注意放射性肺炎的早期症状和早期诊断，并给以及时和恰当的处理。积极抗炎、给氧，必要时大剂量激素治疗能够减少放射性肺损伤的程度。目前，其发生机理尚未阐明，大多药物仍限于动物实验，临床尚无有效药物治疗。随着影像设备的不断更新、影像诊断的发展，期待更早地发现放射性肺损伤，早期预防及治疗。
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