第二代光敏剂的分析进展及其临床应用

【关键词】 光敏剂；卟啉类；金属酞菁类；稠环醌类；临床应用
光敏剂是一种可吸收光子并将能量传递给不能吸收光子的分子，促使其发生化学反应，而本身又不参与化学反应的化合物［1］。光敏剂的一个重要特性是能够在病变组织中优先聚集并产生特定的生物效应，而对周围的正常组织影响较小或没有影响。这一特性使得光动力疗法（photodynamic therapy， PDT）成为继手术、化疗、放疗之后的非常有发展前景的肿瘤治疗方法［2］。PDT是利用光敏剂在特定波长的可见光照射下，产生细胞毒性物质，作用于靶组织，产生组织效应的一种治疗方法。它是20世纪70年代末开始发展的一项治疗肿瘤的新技术。目前在美国、英国、法国、德国及日本等国家已经获得政府相关部门的正式批准，成为治疗肿瘤的一项常规手段。而我国在上世纪80年代后，对PDT这一新疗法进行了较系统地研究，初步发展了一系列光敏剂和PDT光源，并在实践中积累了一定的临床经验。
　　1 第二代光敏剂的特点
　　第二代光敏剂是20世纪80年代以后研究发展起来的，它们的组成和结构明确， 在光敏活性、吸收光谱和组织选择性等方面与第一代光敏剂相比，都有很大改进。部分地克服了第一代光敏剂的组分复杂，对组织选择性和光动力损伤强度的稳定性都很差的缺点。第二代光敏剂的主要优点为光敏期短，作用的光波波长较长，因而增加作用的深度，产生的单态氧(1O)也较多，对肿瘤更具选择性［3］。
　　经过多年的发展，许多第二代光敏剂的技术已经比较成熟，如获得美国食品与药品管理局（FDA）批准的光敏药物：visudyne （维替泊芬）和levulan（5氨基酮戊酸）。而一些正在进行临床实验的药物，如金属酞菁类和竹红菌素类等，其商品化和临床应用前景也非常乐观。
　　2 第二代光敏剂的种类
　　第一代光敏剂种类主要是卟啉类的化合物，而第二代光敏剂不但包括了卟啉类的衍生物而且还增加了金属酞菁、稠环醌类等化合物［4］。
　　2.1 卟啉类的衍生物
　　第二代光敏剂卟啉类的衍生物大多是从第一代光敏剂的血卟啉的结构中优化而来的。主要分为外源性卟啉和内源性卟啉，外源性卟啉主要有卟啉、二氢卟酚、叶绿素等，而内源性卟啉最为典型的是5氨基酮戊酸（5ALA）。
　　2.1.1 外源性卟啉 在第二代光敏剂中，外源性卟啉主要包括卟啉、二氢卟酚、叶绿素等。卟啉化合物是目前临床上应用较广泛的第二代光敏剂，现已成为一种高效、毒副作用低、非常有应用前景的新一代光动力药物。其中，血卟啉单甲醚（hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）是我国首创的一种单体卟啉的新型光敏剂，化学名为3(或8) (1甲氧基乙基)8(或3)(1羟乙基)次卟啉Ⅸ或血卟啉3或8单甲醚［5］。
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　　血卟啉单醚二氢卟酚是卟啉大环上的4个吡咯β位双键还原而得。此类光敏剂主要有苯卟啉衍生物单环酸A (BPDMA)和4间羟基苯基二氢卟酚（mTHPC）。苯卟啉衍生物单环酸A (BPDMA)是利用丁炔二酸二甲酯(DMAD)和原卟啉二甲酯的加成反应而制得。其化学名为13甲基反式（±)18乙烯基4，4a二氢3，4二(甲氧基羰基)4a，8，14，19四甲基23H，25H苯并卟啉9，13二丙酯。该品于1999 年12 月在瑞士获得上市许可，其成品药物维替泊芬（visudyne）曾荣获享有制药界诺贝尔奖美誉的“Prix Galien”奖，是被美国FDA唯一批准用于眼科治疗的光敏剂。四间羟基苯基二氢卟酚（mTHPC）的化学名为5，10，15，20四间羟苯基二氢卟吩，其商品名为Foscan，是1989 年由英国Biolitec Pharma公司研发的光动力学疗法(PDT)第二代光敏剂，2001年首次在欧洲上市。
　　叶绿素类的光敏剂主要包括脱镁叶绿素a、紫红素18 及其各自衍生物等。它们具有很强的光敏化能力和对肿瘤有较强的活性，是近年来国内外研发的第二代光动力治疗新药的重点之一［6-7］。
　　2.1.2 内源性卟啉 内源性卟啉本身不具有光敏活性，当外源性分子进入体内后，可被增生活跃的细胞选择性吸收并积累，在细胞内转化为原卟啉IX （PpIX）等卟啉类物质。5氨基酮戊酸（5ALA）是人体中血红素合成过程中的中间物质，它作为内源性卟啉的光敏剂是目前在临床上运用得较广、较多的一类光敏剂。1990年加拿大学者Kennedy首次把5ALA应用于肿瘤消融疗法［8］。2001年6月挪威PhotoCure ASA制药公司生产的商品为Metvix的ALA甲基酯，被欧共体、澳大利亚和新西兰等国家和地区批准应用于光化性角化病（actinic keratoses， AK）和基底细胞癌(squamoous cell caecinoma， BCC)的临床治疗。
　　2.2 金属酞菁类
　　酞菁和萘酞菁类化合物被认为是具有很大的潜在前景的新一代光敏剂。通常仍把它归属于卟啉类的配合物，由 4 个吡咯单元通过4 个N原子连接起来，形成一个大的共轭体系。它与非过渡金属(Zn、Al、Si)形成的配合物对肿瘤具有光生物活性。酞菁类物质在 750～900 nm 处有非常强烈的吸收，在这一范围内黑色素瘤的光透射比率变得很显著， 比同在可透过皮肤和组织的光波波长范围之内的630 nm处的吸收多了近 1倍。因此，用酞菁类配合物作为光敏剂治疗黑色素瘤等肿瘤取得较好的疗效［9］。
　　2.3 稠环醌类
　　稠环醌类化合物是从菌类植物中发现的天然光敏剂，如竹红菌素类、金丝桃蒽醒、荞麦碱等化合物。这类化合物在光动力过程中，会产生半醌自由基、单重态氧和超氧阴离子自由基等，因此兼有2种光敏机制。现在对稠环醌类光敏性研究较多的是竹红菌素。竹红菌素是从我国云南箭竹上一种寄生真菌——竹红菌中提取的一种天然化合物，属于3，10二羟基4，9苝醌衍生物，主要有竹红菌甲素和竹红菌乙素2种组分。
　　3 第二代光敏剂的临床应用
　　第二代光敏剂在20世纪80年代发展起来，目前已广泛应用于肿瘤（如肺癌、皮肤癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌等）、视网膜黄斑变性、鲜红斑痣、银屑病、类风湿性关节炎等疾患的治疗，其应用前景十分可喜。
　　3.1 肿瘤的治疗
　　　第二代光敏剂对多种恶性肿瘤都有效，可多次重复应用而不耐受，现已广泛用于肺癌、皮肤癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌等多种癌症的治疗。如：萘酞菁有较好的肿瘤定位性，能较快从皮肤消除，甚至在较低浓度时就有较高的光毒性和良好的胞内定位性，可降低早期血管损伤［9］。竹红菌素的光毒性可以引起黑色素瘤上的细胞死亡［10］。HMME对肺癌的激光诱发的荧光诊断、辅助显微手术治疗脑胶质瘤及早期膀胱癌的诊断和治疗均可得到直观、可靠的诊断和满意的临床疗效［11-12］。ALA对食管癌、膀胱癌也有良好的效果［13-14］，尤其对微小病灶和难以发现的原位癌的诊治更有独特的效果。在最近的研究中，还发现ALA还可用于治疗前列腺癌［15］。在18例患有前列腺癌的病人中，接受ALAPDT治疗的16位病人中均发现荧光显微术对前列腺癌的细胞具有高度的杀伤性，而没有采取ALAPDT治疗的2位病人中无发现前列腺癌细胞的减少。虽然替莫泊芬在临床上的治疗范围较窄，但它对于不适宜放射治疗、手术治疗和系统化疗的头部、颈部晚期鳞状上皮癌起到了缓解病情的作用［16］。
　　3.2 视网膜黄斑变性的治疗
　　视网膜黄斑变性发于黄斑部及其周围的弧立的渗出性脉络膜病灶，伴有视网膜下新生血管及出血。第二代光敏剂中的维替泊芬（Visudyne）是被美国FDA唯一批准用于眼科治疗的光敏剂。它能够减缓脉络膜新生血管（CNV）造成的视觉丧失，抑制各种可疑眼组织胞浆菌病综合征等疾病引起的脉络膜新生血管的发展。它在临床上主要用于治疗与年龄有相关性的黄斑变性，能破坏异常的新生血管而对其上的视网膜不造成热损伤，从而帮助维持视功能。其主要的作用机制是CNV的血管内皮细胞中含有大量的低密度脂蛋白受体，静脉注射维替泊芬药品后，其药物大量聚集在CNV内皮细胞中，与血液中的低密度脂蛋白结合。因此，在受到特定的波长的光照射后，从基态激发为激发态，在向基态或三重态转化过程中，释放能量并传递给氧，经Ⅰ和Ⅱ型光化学反应生成氧自由基或单线态氧，进而间接杀伤肿瘤组织或损伤新生血管内皮细胞，导致血管封闭、萎缩［17-18］。通过全球5年超过100万人次的临床观察证实，Visudyne能维持和改善视力并具有良好的安全性。同时，由于其在治疗中的局部升温不超过2 ℃，对视网膜不会造成不可逆性的损伤， 所以安全性高、疗效佳还可重复治疗。
　　维替泊芬的不足之处是由于BPDMA是源自天然产物的半合成产物，合成过程复杂，总产率很低，原料合成成本高，目前1支维替泊芬（15 mg）市售1000美元左右，昂贵的价格极大地限制了其临床应用。
　　3.3 鲜红斑痣的治疗
　　鲜红斑痣是一种皮肤浅层毛细管网扩张畸形所致的先天性疾病。血卟啉单甲醚（HMME）在国内主要应用于鲜红斑痣等疾病的治疗。有报道，在对21例有鲜红斑痣的病灶患者应用HMME进行治疗并进行临床观察，发现HMME具有疗效良好、局部反应较轻、避光期较短且可行重复治疗等优点［19］。最近的临床研究还表明：HMME在对1949例血管上的鲜红斑痣的患者具有很好的疗效，并且具有在治疗后不留下斑痕的优点［20］。
　　3.4 银屑病的治疗
　　Yim YC等［21］利用第二代光敏剂5ALA的膏剂对1例27岁的顽固性掌跖脓胞型银屑病患者进行每周一次，11次治疗后，患者的皮肤破损部位得到痊愈。同时，可证实服用ALA的患者，其银屑病斑块接受红斑剂量的蓝光照射后可使皮损内的T淋巴细胞凋亡。治疗银屑病的确切机制虽尚未明了，但目前已证实采用光敏剂治疗可改变银屑病患者单核细胞细胞因子分泌的模式［22］。
　　3.5 其他疾病的治疗
　　第二代光敏剂在医疗中还有很多的用途，如Varma S等［23］采用局部使用ALA进行皮肤疾病治疗时，发现可以使Bowen’s病(BD)、基底细胞癌 (BCC)和 日光性角化病(SK)得到较好的缓解。同时还有文献报道第二代光敏剂对尿道尖锐湿疣、类风湿性关节炎、痤疮等一些疾病都有一定的效果［24-26］。自从光敏剂于20世纪70年代末用于癌症后，其临床应用范围在不断的扩大，相信在不久的将来，新一代的光敏剂可在临床中发挥更大的作用。
　　4 结 语
　　作为光敏剂，能否在肿瘤组织中具有高度的选择性聚集是至关重要的。卟啉类化合物具有特殊的光物理化学性质，在光动力疗法－光敏剂中的研究较为透彻，目前大多数应用于临床治疗的光敏剂都属于这类化合物。但由于毒副反应以及它们光动力损伤机体的生物学机制知之甚少，所以束缚了它们在临床光动力治疗中的进一步推广。而金属酞菁类和稠环醌类的化合物作为第二代的光敏剂，在光动力治疗中有很强的应用前景，但其临床应用的诸多方面也还需要进一步的研究与探讨。因此，如何针对第二代光敏剂的缺点，在第二代光敏剂的基础上交联上某些特殊的化学物质作为第二代光敏剂的衍生物，进一步提高其在靶向组织中的选择性，同时研究开发新一代具有靶向给药功能更强的光敏剂是今后该领域关注的重点。

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