【摘要】 目的:探讨肝动脉化学栓塞联合经皮射频消融序贯治疗大肝癌的临床应用价值。方法：42例原发性肝癌患者，14例行TACE联合RFA序贯治疗（联合组)，与15例单纯TACE治疗及13例单纯RFA治疗组进行对照分析。比较3组的肿瘤坏死率以及平均生存期。结果：联合组的肿瘤坏死率达78.6 %，明显高于单纯TACE 组及单纯RFA 组（分别为26.7%、46.2% ，P <0.05)。局部复发率分别为21.4%、46.7%和38.5%，三者差异无显著性意义（P>0.05)。联合组的平均生存期为25.1月，高于TACE组（14.5月，P<0.05)，与单纯RFA组（19.9月)差异无显著性意义（P >0.05)。结论：肝动脉化学栓塞联合经皮射频消融序贯治疗大肝癌与单纯TACE 和单纯RFA 组治疗结果相比，可提高肿瘤完全坏死率并延长患者生存期。
【关键词】 射频消融 化学栓塞 治疗性 肝癌
【ABSTRACT】 Objective： To investigate the clinical role of transcatheter arterial chemoembolization （ TACE) combined with percutaneous radiofrequency ablation（RFA) in the treatment of large hepatic tumors. Methods： All of 42 patients with hepatocellular carcinomas were pided into three groupsCombination group consisted of14 patients ，received a combination therapy of TACE and RFA ;Fifteen patients were given the second TACE therapy only . And 13 patients with RFA
临床对肝癌的治疗以往多采用手术及经导管动脉化学栓塞（transcatheter arterial chemoemblization ，TACE）。近年来，由于仪器性能的完善以及治疗技术的娴熟，经皮射频消融术（ radiofrequency ablation， RFA） 等局部热凝固已被用于治疗肝癌并取得较好疗效［１-２］；临床应用证实采用优化的计算治疗方案以及联合治疗等方法可进一步提高大肝癌疗效［３］。但对肿瘤邻近大血管及血管丰富的大肿瘤治疗后易发生残留，仍是一个重要的临床研究课题［4］。本研究通过对血供丰富的大肝癌行TACE联合RFA序贯治疗取得较好疗效，并与单纯RFA及单纯TACE治疗大肝癌效果进行回顾性对比分析，探讨TACE联合RFA序贯治疗大肝癌的临床应用价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集我院2004年1月—2006年4月42例经病理组织学检查确诊（30例）或临床诊断（至少两种影像学检查结合甲胎蛋白>400 ng/mL，12例）为原发性肝癌患者为研究对象。男34例，女8例，年龄38～78岁，平均年龄（60.2±9.7）岁。肿瘤最大径5.0～8.1 cm ，平均年龄（5.9±0.7） cm。患者因高龄，心、肺功能障碍，肿瘤大小、位置等原因不适于手术治疗。14例先行TACE治疗后再行RFA 治疗（联合组）；15例行单纯TACE治疗（TACE组），13例行单纯RFA治疗（RFA组）。3组病例的平均年龄、病灶大小以及肝功能分级（Child-Pugh法）差异无统计学意义（表1）。
1.2 仪器与方法
1.2.1 RFA组 射频治疗仪为美国RADIONICS公司生产的冷循环超能射频消融治疗仪，最大输出功率200 W，频率480 kHz，冷循环，射频脉冲发送方式。治疗针为17 G的电极针（内带冷循环），分单束和集束两种。经皮射频患者采用局部浸润麻醉，在患者大腿后侧粘贴耦合电极，超声引导下以BARD肝活检针穿刺取标本后，沿超声确定的进针入路将集束针插至治疗靶区。依次开启冷循环泵及射频治疗仪，循环泵流量＞80 mL/min，每次治疗时间12 min/次。治疗时肿瘤靶区温度升至65 ℃以上，从而达到毁损肿瘤细胞的目的。治疗完毕调节输出功率使集束针温度达到90～99 ℃，持续5～10 s，以使针道炭化，起到止血以及防止癌细胞随针道转移或种植的目的。可根据患者肿瘤的大小、数目以及治疗过程中对治疗的耐受情况采用多部位、多次（≤3次）RFA治疗。本组病例采用正棱柱法布针5～8个点或3层重叠法布针12个点，以取得覆盖灭活大癌灶的治疗效果，具体布针方法参照文献［３］。
1.2.2 TACE 组 运用Seldinger技术，经皮股动脉穿刺导管尽可能超选至肿瘤供血动脉再进行化学栓塞术。常用药物为顺铂50～60 mg，吡柔比星20～50 mg，羟基喜树碱15～20 mg。栓塞剂为超液化碘油5～15 mL和明胶海绵，一般治疗2～10次。
1.2.3 联合组 经常规超声检查确认肿瘤周围及内部有较丰富动脉血供者，先行TACE 治疗，方法及使用药物同前，视患者肝功能情况及全身反应的轻重，行1～3次TACE治疗。本组病例均为治疗后经CT或数字减影血管造影检查评价未取得彻底灭活疗效，在1～2周后再接受RFA治疗者。
1.3 疗效评价 所有患者及时记录TACE和RFA并发症，术后1周复查甲胎蛋白、血常规和肝肾功能；术后1个月采用增强CT和甲胎蛋白评价肿瘤坏死情况，增强CT 显示肿瘤区无活性、参考甲胎蛋白下降接近或达正常可确认肿瘤完全坏死；以后每隔3～4个月复查甲胎蛋白、增强CT监测局部复发情况，1年后每6个月复查1次CT和甲胎蛋白。并评价肿瘤大小变化，肿瘤长径缩小10 %以上者判定为肿瘤缩小；随访期间发现肿瘤局部表现活性可追加射频治疗。以生存率和无局部复发（没有原发病灶及其周围复发）率作为评价指标。
1.4 统计学处理 采用SPSS 10.0软件进行统计分析，连续变量资料采用x±s表示，采用独立样本t检验比较主瘤大小及平均年龄。采用χ2检验和Fisher检验比较计数资料的分布差异。采用Kaplan-Meier 法计算预期生存率并预测平均生存期。P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
单纯RFA组13例，单纯TACE组15例，联合组14例，治疗后肿瘤坏死情况见表2，图1、2。按Kaplan-Meier法计算生存率及预测术后平均生存期分别为19.9个月、14.5个月和25.1个月（表3）。联合组治疗后的平均生存期明显高于单纯TACE组（P<0.05），但是与单纯RFA 组比较差异无统计学意义（P>0.05）。平均治疗次数分别为RFA 组1.9次/例，TACE组为3.7次/例；联合组TACE 2.6 次/例，RFA 1.6次/例。
3 讨论
RFA是一种安全可靠的局部肝癌治疗方法，对直径<3.0 cm肝癌的疗效已得到充分肯定［１，4-５］。随着射频设备及治疗技术的进步，包括采用注射盐水、多支射频针和以数学球体覆盖公式设计治疗方案等，有效热凝治疗范围能扩大至约7.0 cm。因此，临床RFA已开始应用于大肝癌治疗，并已取得良好疗效［６-７］。但文献报道单纯RFA治疗大肝癌存在易残留和复发率较高等问题，对>5 cm肝癌肿瘤完全坏死率在24%～41% ，肿瘤局部复发率达36.6%～47.8% ，说明单纯RFA治疗大肝癌疗效欠佳［4，７－９］；故联合治疗以进一步提高RFA治疗大肝癌的疗效是重要的临床研究课题。本研究通过对血供丰富的大肝癌行TACE联合RFA序贯联合治疗，并与单纯RFA及单纯TACE治疗大肝癌的结果进行对照分析，结果显示联合组术后肿瘤完全坏死率明显高于单纯TACE组及单纯RFA组（P<0.05）。单纯RFA治疗大肝癌，可能在三维空间上存在消融灶之间热凝固遗漏区，或由于肿瘤形态不规整、呈浸润性生长、与大血管或重要脏器毗邻等因素，导致肿瘤消融灭活范围不足。
文献报道TACE治疗后4～6周，肿瘤侧支循环可再建立，故需反复治疗［10-12］。在TACE后2～3周即行RFA治疗，此时肿瘤血管还未建立，可使瘤体缩小、甲胎蛋白下降、自觉症状改善、骨髓抑制及肝功能损害明显减少［１３］；采用单纯TACE 治疗大肝癌，肿瘤完全坏死率低，根治疗效不理想，一般约需进行2～10次治疗，由于化疗药物的毒副作用，反复TACE治疗常引起肝功能衰竭等并发症，甚至造成死亡［３，１4-１５］。TACE联合RFA序贯治疗原发性肝癌的基本原理:1）RFA治疗与肿瘤组织血流灌注有关，对于靠近大血管的肿瘤，由于大血管内快速流动液体的“热降效应”，使部分肿瘤局部温度难以上升而降低疗效。例如对于第一肝门区的小肝癌，若热凝范围过大容易损伤胆管，但范围过小则不易完全热凝肿瘤。而且，该部位血管丰富，热量散失快，完全热凝肿瘤更难。对该部位的小肝癌先期给予TACE治疗，阻断瘤内和瘤周动脉血供，减少血流，减少了局部热量的散失，有助于肿瘤的热凝［１６］。所以TACE 与RFA 联合治疗其疗效高于两者的单独作用，可增大凝固坏死区。目前国内外学者主张，最好在射频消融治疗前l～2周行TACE治疗，造成肿瘤局部相对缺血，这样不仅可以防止肝癌细胞的扩散，而且可以缩短射频治疗时间，扩大组织凝固坏死范围［１６］。TACE联合RFA治疗大肝癌的处置方法与疗效相关［1］；TACE与RFA方法的结合应用并非简单的“1+1”，倘若先行RFA治疗可造成肿瘤主要营养血管闭塞，不利于栓塞剂和化学治疗药物经荷瘤血管进入肿瘤区域而影响TACE治疗效果，故一般主张先行TACE 再行RFA治疗［13］。本研究中联合组均为TACE未取得理想疗效后再接受RFA治疗者，所获结果支持文献观点。Goldberg等［１７］主张在射频治疗前，向局部组织注射生理盐水或氟烷等，可明显减少局部血供，阻止肿瘤周围的血流很快将热量带走，从而扩大治疗面积。2）RFA前行TACE治疗可通过碘油有效阻断大肝癌丰富的动脉血供及动静脉瘘血供，从而减少RFA治疗中消融区域血流的冷却效应，使射频电极有效升温，提高肿瘤的凝固坏死。此外，大肝癌先行TACE治疗，在取得肿瘤部分坏死、缩小后再行RFA治疗，有利于肿瘤边缘组织纳入有效热凝覆盖范围，使肝癌的完全坏死率明显提高，从而进一步提高肝癌的总体治疗效果，对RFA治疗肝癌具有安全和增效的作用。文献报道通过化学治疗法有效降低肿瘤组织耐氧力的状态下，可提高热疗肿瘤组织坏死率，高温则能进一步增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤力［１4，１８］。故在TACE后再行RFA治疗，可使肿瘤更易发生完全凝固坏死，最终将肿瘤杀死而“肿瘤尸体”存在体内，刺激机体抗肿瘤免疫。3）先行TACE对于发现微小子灶及治疗具有重要价值，可以发现B 超、CT和MRI尚未发现的微小子灶，对治疗方法的选择提供有价值的依据［12］。4）TACE在治疗主要肿瘤的同时，对子灶或肝内扩散的小病灶有较好的治疗作用。对于射频治疗主瘤后，残余的微小病灶具有补充治疗作用，因此Liveraghi等［19］主张在RFA治疗后再次进行TACE治疗，具有增效作用。
联合组肿瘤复发率虽低于单一方法治疗，但差异无统计学意义，可能与样本数较少，观察肿瘤局部复发的时间相对较短等因素有关。考虑联合组复发率低的原因可能为TACE治疗抑制肿瘤血供以及在肿瘤缩小后联合RFA治疗，提高了肿瘤坏死率；此外，TACE还可能有利于对RFA术前未能发现的微小子灶和肿瘤周围的微血管浸润进行有效治疗而抑制肝内转移、复发。联合组平均TACE 治疗次数为2.6次/例，少于单纯TACE组的平均3.7次/例（P<0.01），而术后生存时间明显优于单纯TACE组。此结果提示联合治疗可减少TACE 治疗次数，从而保护患者肝储备功能，并有效提高肿瘤治疗水平，延长患者生存期。行介入化学栓塞联合CT或超声引导下RFA后，肝癌患者甲胎蛋白阳性率明显降低，影像学显示肿瘤区密度明显降低、血流消失明显减少，部分患者行正电子发射断层扫描显示肿瘤细胞灭活彻底，提示有良好疗效。
总之，TACE联合RFA序贯治疗大肝癌与单纯TACE 和单纯RFA治疗结果相比，可提高肿瘤完全坏死率并延长患者生存期，在临床中有广阔的应用前景。
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