【摘要】 目的：评价三维适形放射疗法同时替加氟联合顺铂化学疗法治疗局部晚期胰腺癌的疗效及毒性。方法：采用同时放化学疗法治疗局部晚期胰腺癌患者19例，放射治疗采用三维适形放射治疗，常规分割，共54～62 Gy；化学治疗第1～5天，替加氟 800 mg/d、顺铂 20 mg/d，21 d为1个周期，共4个周期；化学治疗与放射治疗同时在第1天开始。结果：治疗总有效率36.8%；治疗前后CA199均数分别为425 kU/L和79 kU/L，差异有统计学意义；中位生存时间为10.9个月，1年生存率42.1%，2年生存率21.1%。结论：三维适形放射疗法同时替加氟联合顺铂化学疗法治疗局部晚期胰腺癌疗效与健择等其他同步化学治疗方案疗效相似，毒副反应患者能够耐受，值得进一步研究。
【关键词】 胰腺肿瘤 化学疗法 辅助 三维适形 放射疗法 辅助
【ABSTRACT】 Objective: To evaluate the effect and toxicity of concurrent chemo-radiotherapy consisting of three dimensional-conformal radiotherapy and cisplatin（CDDP）/tegafur（FT-207） infusion in patients with locally advanced pancreatic cancer. Methods: Nineteen patients with locally advanced pancreatic cancer were treated with concurrent chemoradiotherapy. Three dimension al-conformal radiotherapy of 54-62Gy was delivered at the rate of 1.8-2Gy per fraction. Concurrent chemoradiotherapy was given at the first day （Chemotherapy: FT-207 800mg/d and CDDP 20mg/d， 1-5 of 21-day cycle， at least four cycles.） The t-test was performed to compare the level of CA-199 before and after therapy. Overall survival rate was estimated by the Kaplan-Meier method. Results: The overall response rate was 36.8%. The level of CA-199 was 425u/ml before therapy and 79u/ml after therapy （P<0.02）. The median survival time was 10.9 months. The 1-year survival rate was 42.1% and 2-year survival rate was 21.1%. Conclusion: Three dimensional-conformal radiotherapy combined with FT-207 and CDDP chemotherapy had similar effect with concurrent gemcitabine （GEM） chemotherapy for the treatment of patients with locally advanced pancreatic cancer.
【KEY WORDS】 Pancreatic neoplasms·Chemotherapy，adjuvant· Three dimensional-conformal·Radiotherapy ，adjuvant
没有远处转移征象但不能完全切除的胰腺癌称为局部晚期胰腺癌，目前国外标准的治疗方案是放化学治疗联合治疗，但采用何种联合治疗形式、化学治疗方案及放射治疗计划还没有统一的认识。本研究采用替加氟联合顺铂化学疗法同时三维适形放射疗法治疗局部晚期胰腺癌患者共19例，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集山东大学齐鲁医院肿瘤中心放疗科2003年4月—2005年1月局部晚期胰腺癌患者19例，男14例，女5例；年龄38～66岁，平均年龄56岁；其中胰头癌12例，胰体癌5例，胰尾癌2例；患者均有不同程度的腰腹痛症状，其中13例疼痛明显，8例患者有显性黄疸；按照1997年国际抗癌联盟（UICC）分期标准，Ⅱ期7例，Ⅲ期12例。11例患者曾行剖腹探查术（术中发现无法切除），病理组织学检查确诊为胰腺癌；8例患者未行手术治疗，通过腹部彩超、CT或核磁共振检查和血CA199等辅助检查临床确诊为局部晚期胰腺癌；淋巴结转移的判断依靠腹部CT检查确定（淋巴结长径＞1 cm即诊为淋巴结转移）。入选要求：Karnofsky身体状况评分（KPS）≥60分，无严重内科疾病，无其他恶性肿瘤病史，血常规和肝、肾功能检查正常；治疗前检查血CA199、心电图和腹部CT。
1.2 方法
1.2.1 治疗计划 所有患者均采用同时放化疗，放射治疗采用三维适形技术，在CT扫描机下参考移动激光灯标出患者、体模及治疗床的相对位置，采用Fish立体定位架标记扫描参考点；嘱患者平静呼吸，口服适量造影剂，尽量保证定位扫描与放射治疗时胃充盈状态相似，以减少摆位误差。进行CT扫描，层厚3 mm，所得图像资料传入三维治疗计划系统进行图像重建，在此基础上由医师组共同讨论精确描画体表轮廓、肿瘤靶体积（gross tumor volume，GTV）及其邻近重要组织器官，在每平面GTV周围外放5～10 mm，在肿瘤靶区上下径线上外放10～15 mm，构成计划靶体积（planed target volume，PTV）；物理师以PTV几何中心为射野等中心，设4～6个非共面照射野，并采用剂量-体积直方图进行优化，使90%等剂量线包括100% PTV，邻近重要组织器官的受量严格控制在其放射耐受剂量以下。采用自动多叶光栅实现适形，直线加速器6-MV或15-MV X线，常规分割，1.8～2 Gy/次，每周5次，总放射治疗剂量54～62 Gy，脊髓受量零体积最大剂量＜45 Gy，一般在20 Gy以下；较高受量侧肾脏20%体积最大剂量＜20 Gy， 50%体积最大剂量＜10 Gy，较低受量侧肾脏20%体积最大剂量＜10 Gy， 50%体积最大剂量＜5 Gy，双侧肾脏受量100%体积最大剂量均＜2 Gy（图1、2）。化学治疗方案：第1～5天静脉滴入替加氟800 mg/d（＞3 h）和顺铂20 mg/d（＞30 min），21 d为1个周期，共4个周期，与放射治疗同时在第1天开始。
1.2.2 观察指标 包括疗效评价、治疗相关急性毒副反应、治疗后临床受益反应评价、治疗前后肿瘤标志物CA199的变化和生存情况。1）疗效评价根据WHO肿瘤治疗后评价标准进行评价。完全缓解:肿瘤完全消失至少维持4周以上，无新病灶出现;部分缓解:肿瘤消退>50%至少维持4周且无新病灶出现;无变化:肿瘤消退≤50%或增大≤25%;病变进展:肿瘤增大>25%或出现新病灶。2）治疗相关急性毒副反应按照WHO毒副反应分级标准及美国放射肿瘤学协作组（RTOG）急性放射损伤标准进行评价。3）临床受益反应（clinical benefi response，CBR）根据1997年Burris等［1］制定的有关标准，疗效分为有效、稳定和无效。评价指标包括：疼痛评分降低50%以上或（和）镇痛药物量减少50%以上至少持续4周；KPS改善至少20分，持续4周；体重增加＞7%。CBR评估:上述3项中至少1项有效，其他2项稳定者为有效;其中1项无效，即为无效;3项全部稳定者，CBR评价稳定。
1.2.3 检查和随访 治疗中每周检查血常规，每周期化学治疗前检查肝、肾功能。放射治疗40 Gy时，复查腹部CT，观察肿瘤消退情况并复核放射治疗计划，必要时适当进行射野调整；第4周期化学治疗结束后1个月进行腹部CT检查以确定疗效，同时进行包括血常规、肝肾功能、胆红素、CA199等实验室检查；治疗后半年内每2个月随访1次，半年后每3个月随访1次，进行上述检查，根据患者出现的某些症状和体征进行必要的其他检查以排除远处转移。
1.3 统计学处理 比较治疗前后CA199的检测值采用t检验；采用Kaplan-Meier法评估生存率。P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效评价 总有效率为36.8%（7/19），其中完全缓解5.3%（1/19），部分缓解31.6%（6/19）。9例（47.4%）患者稳定（即无变化）；3例（15.8%）患者病变进展。
2.2 CBR反应评价 CBR评价有效者15例（78.9%），稳定者2例（10.5%），无效者2例（10.5%），CBR评价有效者主要为患者疼痛评分的降低，疼痛评分改善＞50%或镇痛药物消耗降低＞50%者11例，所需时间10～51 d，平均28 d，疼痛评分改善持续时间31～105 d，中位时间54 d，体力改善＞20分者6例。
2.3 毒副反应 治疗过程中没有患者发生≥4级的毒副反应，3级毒副反应主要为腹泻，经给予止泻药物后逐渐缓解，1例（5.3%）患者在治疗期间出现3级白细胞减少，给予粒细胞集落刺激因子后很快恢复正常。1级和2级毒副反应主要包括腹泻、恶心呕吐、白细胞减少等（表1）。
2.4 CA199治疗前后的变化 治疗后检测CA199的均数为79 kU/L，明显小于治疗前均数425 kU/L，差异有统计学意义（α=0.05，t=2.62，P<0.02）。
2.5 随访结果 19例患者均随访至死亡或至2007年1月，随访率为100%。Kaplan-Meier法评估生存率：1年生存率为42.1%（8/19），2年生存率为21.1%（4/19）。中位生存时间为10.9个月。
3 讨论
胰腺癌初诊患者30%为局部晚期胰腺癌，中位生存时间约6～10个月［2］。外科手术可以缓解出血、疼痛、胆管及十二指肠梗阻等临床症状，但无法根治切除。目前此类患者较多采用同时放化学治疗，一般可减轻疼痛，同时在减轻恶心、梗阻症状及改善患者体质等方面亦有较好疗效［3］。5-FU化学治疗加同时局部晚期胰腺癌应用较为广泛。Shinchi等［4］进行前瞻性随机研究，采用总剂量50.4 Gy的外照射同时持续静脉滴入5-FU 200 mg/（m2·d）治疗31例局部晚期胰腺癌患者，中位生存期达13.2月，1年生存率达53.3%。范立等［5］报道采用5-FU加三维适形放射疗法治疗局部晚期胰腺癌患者21例，CBR评价有效者为90.47%，中位生存时间9.2个月，长期生存结果正在随访中。向作林等［6］报道采用健择加三维适形放射疗法治疗36例局部晚期胰腺癌患者，1年及2年生存率分别为36.1%和19.4%；朱慧等［7］采用健择联合三维适形放射疗法（剂量为40～54 Gy）治疗局部晚期胰腺癌患者23例，中位生存时间9个月（其中放射治疗剂量＞50 Gy的7例患者中位生存时间为11个月），1年生存率为22%。本研究采用替加氟联合顺铂化学治疗同时给予三维适形放射治疗，患者临床受益率、中位生存时间和生存率与前述国内外的研究结果疗效相似，而且毒副作用患者可以耐受，值得进一步研究。胰腺癌放射敏感性较低，需较大剂量才能抑制或杀死肿瘤细胞。但由于胰腺周围的胃、小肠、肝脏、脊髓、肾等放射耐受量较低，常规体外放射治疗效果不理想。三维适形放射治疗为非共面、多角度、聚焦式照射，治疗定位精确，使肿瘤接受较高剂量放射的同时边缘剂量锐减，使高剂量区的剂量分布与靶区实际形状相适形，从而可以获得更好的肿瘤靶区剂量分布，同时不会对周围正常器官造成较大的损伤。吴荣等［8］报道用三维适形放射治疗胰腺癌与传统三、四野比较，能够显著降低被30%～50%等剂量曲线包围的正常组织体积，从而减少肝脏、肾脏及肠道等放射受量，改善患者对高剂量治疗的耐受。
氟尿嘧啶和顺铂是公认的放射治疗增敏药物，被广泛应用于恶性肿瘤的同时放化学治疗中。替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化转换为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤活性，化学治疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/4～1/7，所以替加氟联合顺铂的方案较5-FU 加顺铂方案疗效更佳。
本研究采用4周期替加氟联合顺铂化学治疗加同时三维适形放射治疗局部晚期胰腺癌，结果与健择同步化学治疗相似，证实替加氟联合顺铂化学疗法同时三维适形放射疗法治疗局部晚期胰腺癌是可行的，有关此种方案与其他同时放化学治疗方案之间的比较，及同时放化疗与手术联合应用是否可获得更好的疗效及长期生存率还需要进一步研究。
参考文献
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