作者：王春玲 张丽 李建军 马榕
【摘要】 目的：通过观察氯诺昔康超前镇痛对乳腺癌改良根治术后疼痛的影响以及氯诺昔康对血小板CD62p表达的影响，判定氯诺昔康超前镇痛的有效性和围手术期应用的安全性。方法：将择期行乳腺癌改良根治术的 60例患者随机分为超前镇痛组(Ⅰ组，n=30)和对照组(Ⅱ组，n=30)，均在气管插管全身麻醉下手术。Ⅰ组患者术前30 min给予氯诺昔康16 mg，Ⅱ组患者给予生理盐水4 mL。两组患者均在术前30 min和术后6 h和24 h 3个时相点抽取静脉血2 mL，测定血小板CD62p的表达；观察术后2、6和24 h时静息疼痛视觉模拟（visual analogue scale，VAS）评分，记录术中出血量及术后24、48和72 h引流液的量，记录两组患者术后3 d恶心、呕吐的发生及术后镇痛药物应用情况。结果：两组患者VAS评分在术后2、6和24 h 3个时相点均有差异，Ⅰ组患者疼痛明显减轻（P<0.05）；每组患者3个时点血小板CD62p的表达有差异，术后CD62p的表达明显高于术前（P<0.05）；两组间术后24 h镇痛药物的需求有差异；两组间术中出血量、术后引流液的量无差异；两组患者恶心、呕吐发生率无差异，未发现其他相关不良反应。结论：氯诺昔康超前镇痛能明显减轻患者术后疼痛，氯诺昔康单剂16 mg应用并未明显影响血小板活化聚集功能，可安全应用于围手术期。
【关键词】 氯诺昔康·超前镇痛·疼痛视觉模拟评分·血小板活化
【ABSTRACT】 Objective: To determine whether lornoxicam has a preemptive analgesic effect to the patients who undergo modified radical mastectomy . To study the effect of lonoxicam on platelet function and investigate the surface expression of p-selectin on platelet by a flow-cytometric assay. Methods: After obtaining a written informed consent from patients，sixty ASAⅠ－Ⅱpatients，aged 40-60 yr，weighted 40-60 Kg， who were scheduled for modified radical mastectomy were included in the study. All patients were randomly pided into two groups.Patients underwent breast surgery under general anesthesia， Group I was administered 16mgof lornoxicam iv.30 minutes prior to surgery， Group II was administered 4 mL placebo. Two mL blood was drawn from a peripheral vein to analyze the surface expression of p-selectin on platelet，blood sample was collected at three time points:30 minutes prior to surgery，6h and 24h after surgery.Introoperative blood loss and the volume of drainage fluid 24h，48h，and 72h after surgery was documented;PONV and other side effects was recorded.The rescue analgesics was recorded.Result: Group I demonstrated reduced pain scores compared to Group II at three specific time points;Great difference for the expression of p-selectin on platelet at certain time point in each group was noted， the postoperative express was higer than that of the preoperation;there were no difference for the expression of p-selectin on platelet between two groups. There were no difference in introoperative blood loss and the volume of drainage fluid between two groups; Great difference for the rescue analgesics was recorded，GroupⅡdemends more analgesics than GroupⅠ.The rate of PONV was similar between two groups，no other side effects were recorded. Conclusion: Lornoxicam administered preemptively appears to reduce pain scores after surgery，which can improve the quality of postoperative analgesia.Lornoxicam has no significant effect on platelet activation and aggregation with only one dose before surgery，there is no effect in the quality of blood coagulation.Lornoxicam may be safely used in perioperative period.
【KEY WORDS】 Lornoxicam·Pre-emptive analgesia·Visual analogue scale·Platelet activation
据报道约50％～70％的患者术后经历中度及以上疼痛，60％的住院患者在出院时存在疼痛相关问题［１］，术后疼痛一直是手术患者畏惧的并发症。术后疼痛及由此引起的不良心理应激可造成患者全身病理生理改变，降低患者生活质量，影响患者术后康复［２］。人们一直在积极寻找有效的控制术后疼痛的药物和方法，在此过程中有人提出了新的用药概念——超前镇痛［３］。大量的动物实验证实超前镇痛可提高术后疼痛阈值，减少术后镇痛药物用量［4］。 随之，人们对一系列镇痛药物(包括阿片类药物、局麻药物、N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂) 进行了临床试验，然而Meta分析并未证实这些镇痛药物超前镇痛的有效性。2001年之后的的一些研究显示非甾体抗炎镇痛药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs）具有超前镇痛有效性，这一点与其他药物临床试验结论显然不同［5］。氯诺昔康作为最新的NSAIDs类药物，是昔康类药物中耐受性最好、镇痛效能最强的新药，其能否有效地发挥超前镇痛作用，成为本研究关注的问题之一。本研究通过术前应用氯诺昔康，观察其超前镇痛对术后疼痛的影响，评价其超前镇痛的有效性。氯诺昔康是环氧化酶抑制剂，可能降低血小板聚集造成异常出血，围手术期应用存在顾虑，本研究观察了血小板活化标志物CD62p的表达，以此判定血小板的聚集功能，对其围手术期应用的安全性进行评价。
1 资料与方法
1.1 一般资料 择期行乳腺癌改良根治术患者60例，均为女性，年龄40～60岁，中位年龄44.5岁。体质量50～60 kg，ASAⅠ～Ⅱ级，随机分为超前镇痛组（Ⅰ组，n=30）和对照组（Ⅱ组，n=30）。所有患者术前肝肾功、血生化、血常规、凝血四项、大小便常规、胸片、心电图检查均正常。有下列条件之一者均被排除：既往有胃肠道出血或胃十二指肠溃疡病史；Crohn病；溃疡性结肠炎；肝脏疾病；糖尿病；近6个月内颅内出血病史；应用抗凝药物治疗者；近1周内应用NSAIDs药物；72 h内应用阿片类药物者；对非甾体类抗炎药物过敏者。所有手术操作均由同一组医生完成。
1.2 麻醉及超前镇痛方法 麻醉前30 min肌肉注射阿托品0.5 mg，鲁米那钠0.1 g。患者入手术室连接PHILIPS多功能监护仪，持续监测无创动脉血压（BP）、心率（HR）、心电图（EKG）、血氧饱和度（SPO2），开放静脉通路。麻醉诱导：面罩给氧，咪唑安定0.1 mg/kg，芬太尼4 mg/kg，得普利麻1.5 mg/kg，维库溴铵0.1 mg/kg，依次静脉注射，约3 min后气管插管。气管插管成功后接Penlon 麻醉机控制通气，维持PETCO2 35～45 mmHg，流量吸入异氟醚1～2 MAC，静脉持续泵注瑞芬太尼0.10～0.25 μg/Kg·min，手术结束前30 min关闭异氟醚，同时微量泵注入丙泊酚4～10 mg/Kg·h。术毕患者呼吸、肌力恢复满意后拔除气管导管，患者清醒后送回病房继续观察。超前镇痛方法：Ⅰ组术前30 min静脉推注氯诺昔康16 mg，Ⅱ组术前30 min静脉推注生理盐水4 mL。
1.3 临床资料收集及标本采集 记录术后2、6和24 h患者疼痛情况，采用VAS评分：0分表示无痛，0.1~3.0分表示轻度疼痛，3.1~6.0 分表示中度疼痛，6.1~9.0分表示重度疼痛，9.1~10.0分表示剧痛。记录术中出血量及术后3 d恶心、呕吐、头晕等不良反应和其他不良事件的发生情况。记录术后24 h内镇痛药物应用情况，由于患者术后所用镇痛药均为度冷丁75 mg肌肉注射，以术后6 h 和24 h内度冷丁应用的人次作为评价镇痛药物应用的指标。记录术后第1、2、3天胸前及腋下负压引流管内引流液的总量。
于术前30 min（未给予氯诺昔康及安慰剂时）和术后6 、24 h静脉采集患者外周血2 mL，制备血小板悬液，采用流式细胞仪（BECTON-DICKINSON公司产品）免疫荧光法测定血小板CD62p的表达。参考值范围0～2.8%。
1.4 统计学处理 所获数据采用SPSS 10.0统计软件包处理。所有计量资料以x±s表示，应用完全随机设计的方差分析，组内比较行LSD检验，组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况比较 两组患者年龄、体重、手术时间、术中出血量差异均无统计学意义（表1）。
2.2 两组术后疼痛情况比较 Ⅰ组患者术后2、6和24 h VAS评分分别为（2.99±0.32）、（3.61±0.39）和（3.26±0.57），Ⅱ组患者术后2、6和24 h VAS评分分别为（3.47±0.50）、（4.14±0.55）和（4.51±0.62）。Ⅰ组术后6 h疼痛VAS评分高于术后2 h，差异有统计学意义（P<0.05）；Ⅱ组术后6、24 h疼痛VAS评分高于术后2 h，差异有统计学意义（P<0.01）。术后同一时相点Ⅰ组患者疼痛VAS评分明显低于Ⅱ组，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.05，P<0.01）。
2.3 两组血小板 CD62p的表达情况 两组患者各时点CD62p的表达差异无统计学意义；同组患者术后各时点CD62p的表达与术前相比均明显升高（P＜0.05），术后6、24 h CD62p的表达差异无统计学意义（P>0.05表2）。
2.4 两组患者术后3 d引流液的量、恶心呕吐发生情况和术后镇痛药物需求情况的比较 Ⅰ组患者术后第1、2和3天引流液的量分别为（129.00±16.63）、（101.00±11.97）和（63.00±14.94） mL；Ⅱ组患者术后第1、2和3天引流液的量分别为（126.00±18.97）、（98.00±13.16）和（68.00±13.16）mL，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。Ⅰ组30例患者中术后12例出现恶心，5例发生呕吐，1例发生皮疹；Ⅱ组30例患者中术后11例出现恶心，7例发生呕吐；两组术后不良反应的的发生情况差异无统计学意义（P>0.05）。Ⅰ组术后6 h内使用度冷丁3人次，24 h内使用5人次；Ⅱ组术后6 h内使用度冷丁9人次，24 h内使用12人次，术后镇痛药物的需求Ⅱ组患者多于Ⅰ组，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。
3 讨论
阿片类药物是目前主要的急性疼痛治疗药物，但其在镇痛的剂量范围内有明显的副作用如呼吸抑制、恶心、呕吐、困倦和胃肠功能抑制等，严重影响疼痛治疗的质量。 NSAIDs在治疗疼痛的剂量范围内不引起欣快感（吗啡类镇痛药常有），不影响其他感觉，不致嗜睡，不改变脑的觉醒机制，无麻醉性，长期应用无耐受性和依赖性，副作用较阿片类药物轻，患者耐受性良好，因此被广泛地用于围手术期急性疼痛的治疗。传统的疼痛发生后控制的模式存在着疼痛控制的滞后性［6］，疼痛一旦被激惹，致痛物质释放的级联放大，常导致疼痛控制的不完善性及不确定性，因而人们开始寻找一种性能可靠、安全有效、耐受良好的超前镇痛药物，以期能最大限度降低患者术后疼痛的发生，减少患者术后疼痛及相应的医疗费用。
3.1 氯诺昔康超前镇痛的机理及临床观察 外科手术对人体造成双重损害，首先是手术造成组织损伤，其次是损伤造成的炎症反应。当外周组织损伤伴伤害性刺激反复传入时，神经系统可在外周和中枢水平上产生疼痛的敏感化，此种反应被称为外周敏化和中枢敏化。超前镇痛是在疼痛产生前阻断所有伤害性刺激传入，防止外周及中枢敏化的抗伤害性作用的治疗方法。由于这种痛觉传导通路的超前保护作用，理论上超前镇痛应该比术后镇痛更有效，能够降低术后急性疼痛，减少术后镇痛药物的需求，预防由急性疼痛导致的慢性疼痛的形成［7］。
氯诺昔康是是非选择性环氧化酶（COX）抑制剂，其镇痛作用主要是通过抑制COX-2的活性，减少致痛性物质PGs的合成而发挥。 此外，氯诺昔康还可通过激活内源性阿片肽等多种机制发挥外周和中枢镇痛作用。因而，氯诺昔康理论上可有效地抑制外周和中枢疼痛敏化。资料显示，氯诺昔康16 mg的镇痛作用与吗啡20 mg相当，优于曲马多100 mg，而且胃肠道耐受性良好［8］。氯诺昔康临床多剂量给药后很快达到稳态血药浓度，且未见药代动力学参数明显改变，年龄、肾损害、肝损害一般不影响氯诺昔康的药代动力学［9-11］。
本研究结果显示超前镇痛组疼痛VAS评分明显低于安慰剂组，证实氯诺昔康16 mg的超前镇痛是有效的。超前镇痛组疼痛VAS评分在术后6 h最高，术后24 h有下降趋势，而安慰剂组术后2、6和24 h疼痛VAS评分有上升趋势。氯诺昔康的血浆半衰期为3～5 h，因此提示其超前镇痛作用不仅仅是药物本身发挥的抗炎镇痛作用，更多的是超前镇痛的预防保护作用。研究结果还显示超前镇痛组术后24 h VAS评分有下降趋势，而安慰剂组术后24 h仍有上升趋势，推测疼痛变化趋势的不一致性可能与氯诺昔康超前镇痛能降低脊髓c-fos蛋白的表达、减少疼痛记忆的形成有关，从而预防急性疼痛转变为慢性疼痛。
3.2 氯诺昔康术前应用对围手术期血小板CD62p的影响 由于氯诺昔康是COX抑制剂，抑制了PGs的合成，减少了TXA2的合成，所以一般认为氯诺昔康会减少血小板聚集，影响凝血功能，围手术期应用时存在顾虑。本次研究通过严密观察患者术中出血量、术后引流液的性质及量的变化，并测定血小板表面CD62p的表达，判定氯诺昔康16 mg单剂应用对血小板功能及凝血系统的影响，评价氯诺昔康围手术期应用的安全性。
CD62p是细胞黏附分子选择素家族的主要成员，是急性炎症早期介导炎症细胞向受损部位趋集过程中的重要信号，介导中性粒细胞、单核细胞等与血小板、内皮细胞的黏附作用［１2］。CD62p贮存于血小板的a颗粒中，血小板受刺激活化后a颗粒膜与质膜结合，数分钟内表达于血小板表面，因此可根据血小板释放的CD62p判定血小板的活化程度，评价血小板功能。
本研究充分考虑到了术中可能影响血小板活化的因素，两组患者术中体温恒定，输注胶体液均为6％贺斯，晶体：胶体比约为3：1，两组患者术中均无异常大出血，术中输注液体量及尿量无差异，两组患者术中循环稳定，血压及心率无明显变化。尽管本研究患者是在静吸复合全身麻醉下完成进行手术的，应用了多种对血小板功能有抑制作用的静脉及吸入麻醉药物，但结果显示术后血小板CD62p表达仍然显著升高，术后6 h和24 h的表达差异无统计学意义（P<0.05）。因而本研究认为，对于术前凝血系统功能正常的患者，氯诺昔康可能不会造成术后血栓的形成（因为本研究结果显示术后血小板活化程度仍在正常值参考范围内），但对于术前存在高凝状态的人群（如合并糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病，风湿性心脏瓣膜病、脑血管病等）来说，术后的高凝状态可能会造成血栓形成等严重并发症。氯诺昔康组术中出血量、术后引流量与正常对照组无差异，术后血小板活化程度仍明显高于术前，而与对照组无差异，说明氯诺昔康单剂在围手术期应用并没有抑制由于手术及应激引起的血小板高活化状态，可安全地应用于围手术期。也有观点认为氯诺昔康对COX的抑制作用对于术前高凝状态的患者是有利的，可改善微循环，减少血栓性并发症的发生。
3.3 氯诺昔康不良反应的观察 氯诺昔康的主要副作用是头晕、胃肠道不良反应如恶心、呕吐等，但本研究显示氯诺昔康16 mg单剂较大剂量应用，患者胃肠道耐受性良好，恶心、呕吐的发生情况与安慰剂组差异无统计学意义，无骚痒、头晕等明显不良反应的发生。
氯诺昔康术前30 min应用能明显减轻患者术后疼痛，单剂16 mg应用并未明显影响血小板活化聚集功能，对凝血功能无明显影响，可安全应用于围手术期，对术后疼痛控制具有一定推广价值。
参考文献
[1] 彭章龙，于布为.围手术期镇痛的进展[J].中华实用外科杂志，2005，25（1）：11-13.
[2] 谭冠先.疼痛诊疗学[M].北京：人民卫生出版社，2000:154－156.
[3] Crile GW. The kimetic theory of shock and its prevention through anociassociation[J]. Lancet，，1913，185：7-16.
[4] Woolf CJ， Salter MW. Neuronal plasticity:increasing the gain in pain[J]. Science， 2000，288:1765-1769.
[5] Cliff K S， Philipp L， Robin A， et al. The Efficacy of Preemptive Analgesia for Acute Postoperative Pain Management: A Meta-analgesia[J]. Anesth Analg， 2005，100:757-73.
[6] Moiniche S， Kehlet H， Dahl JB. A qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief-the role of timing analgesia[J]. Anestbesiology， 2002，96:725-741.
[7] Wall PD. The prevention of postoperative pain[J]. Pain，1988，33:289-290.
[8] Futaki N， Takahashi S， Kitigawa T， et al. Anti-inflammatory， analgesic， antipyretic and cyclooxygenase inhibitory effects of a non-steroidal anti-inflammatory agent， lornoxicam[J]. Jpn Pharmacol Ther， 1997，25: 55-71.
[9] Bonnabry P， Leemann T， Dayer P. Role of human liver microsomal CYP2C9 in the biotransformation of lornoxicam[J]. Eur J Clin Pharmacol， 1996，49:305-308.
[10] Aabakken L， Osnes M， Frenzel. Gastrointestinal tolerability of lornoxicam compared to that of naproxen in healthy male volunteers[J]. Aliment Pharmacol Ther， 1996，10:151-156.
[11] Ankier SI， Brimelow AE， Crome P， et al. Chlortenoxicam pharmacokinetics in young and elderly human volunteers[J]. Postgrad Med J， 1988，64:752-754.
[12] Cummings RD， Smith DF. The selectin family of carbohydrate-binding proteins: structure and importance of carbohydrate ligands for cell adhesion[J]. Bioessays， 1992，14(12):849-56.