激活素对神经损伤作用的研究进展

【关键词】 激活素;神经元

激活素(activin)最初是作为垂体前叶的调节因子于1986年被分离和纯化的，能够刺激卵泡刺激素(FSH)的分泌。激活素属于转化生长因子β(TGFβ)超家族的多功能生长和分化因子，分布广泛，在初期胚形成、神经细胞分化发育、造血细胞增殖和分化、细胞凋亡及癌肿形成、性激素分泌等方面发挥重要的调节作用〔1〕。新的研究揭示，激活素作为一种神经营养和神经保护因子具有维持神经元存活及保护神经元免受神经毒损伤的作用。通过进一步研究激活素对神经元的作用必将揭示其在机体生命过程中的重要意义，为激活素治疗神经元损伤及变性疾病的应用提供了新的依据。

　　1 激活素的结构与分类

　　激活素是由两个β亚基通过二硫键连接而成的双链蛋白，由βA、βB两个亚基组成激活素的三种形式，即同源二聚体构成的激活素A(βAβA)、激活素B(βBβB)，以及由异源二聚体βA、βB组成的激活素AB。近年来，又相继发现 C、 D、 E等亚单位，都位于不同的染色体，具有独立的编码模式〔2〕。激活素(ActR)受体属于丝氨酸/苏氨酸激酶(Ser/Thr)型受体，分为ActRI及ActRII〔3〕，Ⅱ型受体又分为ⅡA，ⅡB两个亚型(ActRⅡA和ActRⅡB)，由各自的基因编码。ActR在多种组织表达，但ActRIIA的ActRIIAN型突变体，主要表达在脑神经组织。新的研究揭示，ActR相互作用蛋白(ARIP)，具有特异结合ActRII作用，进而调控细胞内激活素信号传导过程〔4〕。

　　2 激活素对神经损伤的生物学作用

　　神经细胞的最大特点就是不可增殖，导致在临床上神经损伤的患者无法治愈。近年研究发现激活素A具有维持体外培养神经元存活、免受神经毒损伤作用，因此其对神经的营养和保护作用受到人们的广泛关注。

　　2.1 激活素在神经组织损伤重建中的作用 海马神经组织损伤后的重建表现为突触功能的重建及受损神经元的代偿和修复等。神经组织损伤后的神经重建不仅是神经细胞的存活，还包括功能的恢复，如神经突起生长、突触发育成熟以及神经递质释放等，还应尽可能减少神经损伤分子(如NO)的过度释放。文献报道NO过量产生、释放可直接导致神经细胞毒性，影响神经细胞正常代谢，细胞死亡率明显增高〔5〕。激活素可以抑制多种细胞释放NO〔6〕。

　　激活素A作为神经细胞生存分子，参与了多种因素诱发神经损伤的保护作用。激活素A能维持体外培养的神经元存活，对抗神经毒性物质所造成的神经元损伤。通过局部兴奋毒性脑损伤模型研究发现，侧脑室内注射红藻氨酸导致同侧海马CA3区激活素A mRNA表达降低，神经元坏死最重;同时发现同侧海马CA1区激活素A mRNA高表达，神经元受损最轻，而且外源性激活素A能显著保护CA3神经元。体内应用激活素A抑制剂，其保护作用消失〔7〕，说明激活素A在脑损伤后功能上的恢复起到积极作用。Muller等〔8〕在激活素受体IB功能区变异的转基因鼠中发现，海马神经元对红藻酸毒性损伤更加明显，海马锥体细胞兴奋性突触电生理检查结果显示LTP(longterm potentiation)障碍，提示内源激活素不仅在神经元损伤中具有保护作用，还提示激活素信号可增强成年鼠兴奋性突触的可塑性。Shoji等〔9〕发现激活素A增加了体外培养的海马神经元突触数量和树突嵴颈的长度。激活素A还具有增加神经元Na+通道电流以及突触发育成熟作用，均提示激活素A在神经组织损伤重建中具有重要作用。

　　2.2 激活素对感觉神经元的作用 激活素能够参与诱导在鸡胚神经节神经元的神经肽表达，通过rtPCR检测鸡胚神经节中激活素Ⅱ型受体以及神经肽的表达情况，结果发现ActRIIA和ActRIIB在7 d的鸡胚神经节上均有表达。随着年龄的增长，通过探针检测到神经元的亚型表达量也随之显著增加。同时用抗激活素Ⅱ型受体抗体进行免疫细胞化学染色，进一步验证了该结果。用激活素A处理分离培养背根神经节，通过半定量rtPCR检测显示激活素能够促进神经肽表达增加。这些结果表明激活素在背根神经节感觉神经元的发育和功能上起重要作用〔10〕。

　　激活素不仅可以促进感觉神经元的发育成熟，同时还可以调控受伤后的感觉神经元的变化。研究发现激活素可增加受伤后皮肤和感觉神经节的血管神经肽的表达。研究已经证实降钙素基因相关肽(CGRP)具有神经保护功能和有助于轴突再生〔11〕，而激活素 A可以刺激体外培养的DRG或体内DRG中CGRP的含量〔12，13〕。激活素还可以使受伤皮肤的感觉神经节中CGRP表达量增加。这些都说明了激活素可以调控受损后的皮肤感觉神经元，从而促进血管舒张及伤后愈合。

　　2.3 激活素对脑损伤的作用 激活素的存在对神经起保护作用，能阻止Huntington综合征的纹状体神经细胞变性〔14〕。激活素受体在多种组织表达，但ActRIIA受体的ActRIIAN型突变体，主要表达在脑神经组织，这说明了激活素A与脑损伤的关系密切。

　　脑组织损伤后，各种与发育有关的生长及分化因子都上调，激活素也是如此。动物实验证实，急性神经损伤后，激活素A表达增加是普遍反应〔15〕，βA亚基表达上调发生在损伤后6 h以内，损伤后表达水平保持在升高状态约24 h，然后降低。靠近损伤部位的神经元可检测到βA 亚基mRNA 及激活素蛋白存在，提示激活素A来自神经元而非神经胶质，脑损伤后神经元分泌的激活素A肯定发挥了一定作用。离体情况下，激活素A具有神经保护作用，可以促进培养的中枢神经系统神经元存活及保护培养细胞不受神经毒损伤。与兴奋性毒性脑损伤所致的作用相似，其他的脑损伤模型如急性缺氧/缺血损伤均可诱导激活素A生成增加，因此，激活素A被认为是暂时性缺血和缺氧的早期调节基因〔16～18〕。脑内注射激活素A对缺血、缺氧脑损伤时的中枢神经细胞也具有保护作用，缓解Huntington病症状〔1〕。bFGF不能拯救兴奋性中毒死亡的神经元，而重组体激活素A发挥了突出的自身的神经保护作用。这些数据表明一些物质的形成影响了激活素的表达或受体的结合，为治疗局部缺血时神经元缺失和外伤性脑损伤提供了新的途径〔7〕。

　　3 结 论

　　近年来人们相继证实激活素作为一个神经营养因子和神经保护因子能够维持中枢神经系统神经元的存活及保护培养的神经元免受神经毒损伤，所以激活素对神经的营养和保护作用也越来越受到人们的广泛关注。但是激活素对神经元的深入作用机制还在探讨研究中，只有作用机制明确，才可能使激活素作为一种新药用于临床神经系统损伤患者的治疗，为进一步应用激活素保护神经元存活及促进神经损伤后神经突起再生的治疗研究提供新的数据和实验依据，同时对临床神经系统相关疾病的治疗具有深远意义。

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