评估慢性阻塞性肺疾病病情和疗效的指标研究

　　　　　　 作者：李建生 王明航 余学庆

【关键词】 慢性阻塞性肺疾病；评估指标

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种进行性的、不完全可逆的慢性气流受限性疾病。随着疾病的发生发展及迁延，多数患者不仅出现生理健康的不断恶化，肺功能减退，劳动力逐渐丧失，甚至生活不能自理；并容易出现自卑、沮丧、抑郁、焦虑等情绪障碍，甚至出现轻生倾向。单纯依靠传统的指标如生存时间、症状、体征、影像学、血气分析和肺功能检查来评估COPD的病情和疗效是不够的。全面评价COPD患者的病情和治疗效果是十分必要的。因此，本文就国际上有关COPD病情评估和疗效判定的指标研究进行综述，以为其临床应用和建立科学的临床疗效评价指标体系提供科学依据。

　　1 确定指标以建立标准的有关原则

　　1.1 疗效标准的不同要求 建立反映COPD病情的指标及构建标准是评估病情和干预方法的必需，但不同角度或观测者对标准的要求有所不同，如家庭医生关注的是简单（Simplicity）、特异（Specificity）、可靠（Reliability）、清晰（Clarity），医院专家关注的是敏感（Sensitivity）、特异、可靠、临床效用（Clnical utility），支付者关注的是成本效果（Costeffective）、清晰，药学公司/工厂关注的是可行（Practicality）、敏感（Sensitivity）、普遍性（Generalisability）、可靠、简单，协调部门关注的是敏感、特异、可靠、清晰、临床效用、普遍性，科学家关注的是信度/可靠、敏感、特异、生物可信(Biological credibility)，患者关注的是清晰、简单〔1〕。可见，信度、效度、敏感性、特异性等是筛选指标以建立标准的基础，并应充分考虑到成本效果。标准的临床应用方面必须考虑其临床效用、普遍性/指导性、简单而可行等因素。

　　1.2 确定指标和标准的必须条件 判定指标必须满足相关（Relevent）、敏感、特异、可靠、内部一致（Internal consistency）、可重复（Repeatable）、可解释（Interpretable）、简单、成本效果。判定COPD候选指标较多，包括生物学指标8项、生理学指标11项和症状性指标5项〔2〕。任何一个指标都难以满足这些条件。采用多指标的综合评价方法比较适合COPD的病情评估和疗效评价。

　　1.3 确定指标必须结合临床实际 筛选并确立判定病情和评价疗效指标可分为3个方面：第一为反映自然病史的指标，能够反映疾病的机制，预测不依赖治疗的临床结局。显示指标的频率/程度与临床结局的关系；第二为生物功用的指标，对治疗方法有明显的反应，随治疗而相应的指标频率/程度发生变化。显示出随干预而出现的对指标影响和对指标的量效作用。第三为治疗效果的指标，治疗范围内能较早预测临床结局的变化，理想的是临床结局终点替代指标，显示出在结局试验中能预测临床结局和对治疗有反应。无论指标是否适用疾病所有阶段和所有干预手段，都必须建立指标的效度〔2〕。

　　2 反映COPD病情和疗效的指标研究状况
　　
　　有关COPD候选指标较多，包括生物学指标8项、生理学指标11项和症状性指标5项（包括普适性量表和特异性量表）。生物学指标8项中包括痰中炎性细胞标志物（中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞、淋巴细胞）、痰中可溶性炎性标志物〔肿瘤坏死因子(TNF)α；白细胞介素(IL)8；嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)；抗髓过氧化物酶(MPO）〕、呼出气体〔（一氧化氮(NO)；一氧化碳（CO）；过氧化氢（h3O2）〕、呼出气体浓缩物（Condensate）〔白细胞三烯化合物B4（LTB4）；细胞因子；醛〕、外周血标志物（活化中性粒细胞、TNFα、可溶性TNF受体、IL8、IL6、CRP）、痰中蛋白酶/抗蛋白酶水平〔羟基壬烯醛（HNE）；基质金属蛋白酶（MMPs）；α1抗胰蛋白酶（AT）；分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）；组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPS）、痰中上皮生长因子（EGF）水平〕、尿中标志物（基质降解产物放）；生理学指标11项包括肺功能〔一秒用力呼气容积（FEV1）；用力肺活量（FVC）；呼吸一氧化碳弥散量（Dlco）、小气道阻塞的生理测试、肺功能减低率、运动试验〔6分钟行走试验(6MWD）〕、气管高反应性、骨骼肌功能、影像（CT、PET等）、急性发作（频率、类型）、气道黏液定量、肺动脉高压测定〕；症状性指标5项包括症状（MRC呼吸问卷）、气短（MRC呼吸困难量表、Borg量表、BDI/TDI、UCSD呼吸困难量表）、疾病特异的健康状态/健康相关生存质量（反流性疾病中文症状量表，Chinese Reflux Disease Questionnaire，CRDQ；圣乔治呼吸调查问卷，St.George Respiration Survey Questionnaire，SGRQ；呼吸障碍问卷，The Breathing Problems Questionnaire，BPQ；肺功能状态与呼吸困难问卷，Pulmonary Functional Status and Dyspnea Questionnaire，PFSDQ；肺功能状态量表，Pulmonary Functional Status Scale，PFSS；创新气氛问卷，Creative Climate Questionnaire，CCQ）、普适性健康状态（医学结局调查，Medical Outcomes Study 36Item Form Health Survey，SF36健康调查问卷；诺丁汉姆健康量表，The Nottingham Health Profile，NHP；欧洲五维度健康量表，The Euro Qol 5D，EQ5D）、Cognitive（认知） 功能〔1〕。
　　
　　Franciosi等〔3〕基于1978～2003年国际发表的652项研究报道146 255例COPD基础上，列出了COPD患者有关人口学指标、肺功能指标、临床指标、细胞学指标、生化指标等5项28个候选指标，其中人口学指标包括年龄、性别、身高、体重、年吸烟包数、疾病年限；肺功能指标为FEV1、FVC、FEV1/FVC；临床指标包括动脉氧分压、动脉一氧化碳分压、体重指数、基线呼吸困难指数BDI、6MWD、SGRQ等；细胞学指标包括局部（痰、支气管肺泡灌洗液、活组织）和系统（血浆、血清）的中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、CD8+淋巴细胞；生化指标包括局部（痰、支气管肺泡灌洗液、活组织）和系统（血浆、血清）的IL6、IL8、TNFα、纤维蛋白元、CRP等及呼出气体的NO、CO2。对上述候选指标中的统计分析和荟萃分析的研究结果表明，动脉血氧分压、痰中性粒细胞和IL8、血清中TNF和CRP显示能够反映COPD分期状态和疾病进展情况，而吸烟和SGRQ仅能判别疾病与健康间的差别。

　　3 常用的评估指标

　　3.1 生理学指标

　　3.1.1 肺功能和血气分析指标 肺通气功能指标中最常用的有FEV1、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC。FEV1由于检测结果稳定，可重复性好，目前应用最为广泛〔4〕。Wise等认为，FEV1是较好预测运动耐力的指标，其与存活和生存质量相关，FEV1的迅速降低较好预测死亡率、患病率和住院率，FEV1及其长期的变化是COPD的重要结局，对评估疾病的进展具有较好的价值〔5〕。由于COPD患者的FEV1自然波动约为160 ml，故在评价患者对支气管扩张剂的反应时，应设置安慰剂对照组〔6〕。2004年美国胸科学会和欧洲呼吸学会颁布的“COPD诊断和治疗指南”认为，FEV1并不能完全反映COPD复杂的临床病情〔7〕。FEV1与COPD患者的一些临床指标如呼吸困难、生存质量及一些长期的预后指标(如病死率)等无显著的相关性。可见，FEV1应用虽然广泛，但有着明显局限性。部分COPD患者对支气管扩张剂虽有明显效果，但FEV1无显著改善，即所谓“容量反映者”。由于呼气流速与肺绝对容积呈正相关，肺容积下降后，仍采用传统肺通气功能指标如FEV1，则可能忽视支气管扩张剂的疗效。如果在检测FEV1的同时检测肺绝对容积，即采用深吸气量(Inspiratory Capacity，IC)指标，则可避免这一误差。且IC改善与患者呼吸困难的改善及活动耐力提高显著相关。故应常规检测FEV1和IC能更准确评估支气管扩张剂疗效〔7〕。COPD患者出现呼吸衰竭，特别是在低氧血症的基础上出现高碳酸血症。如果治疗有效，可通过检测基础血气及每间断2 h重复血气检测来评价疗效〔7〕。

　　3.1.2 运动能力 6MWD试验是较为常用的工具，是观测患者在6 min内以最快速度平地行走的距离，COPD患者平均为371 m。有临床意义改变的最小值为55 m〔8，9〕。COPD患者的肌肉虚弱及其常见合并症(如关节炎、心力衰竭)等是影响6MWD结果的重要因素，因而在分析结果时应予充分考虑。体重是影响运动能力的主要因素，6MWD的结果不能解释体重因素导致的结果差异。因此，Carter等将6MWD乘以体重（6MWORK）可明显提高6MWD的COPD评估质量〔10〕，具有较好的应用价值。

　　3.1.3 营养状况 COPD患者普遍存在蛋白质热量缺乏性营养不良，体重指数（BMI）是公认的指标，体重下降是营养不良的显著特征。但仅从BMI无法判定体重下降主要是身体哪一部分丢失所造成的。通过有效人体组成测定可了解营养不良患者的人体组成的变化，从而为营养支持的实施和疗效的评价提供依据。去脂群（Fatfree mass，FFM）的丢失将严重影响患者的生理功能，在营养支持中如不能将营养底物转化成FFM也是无效的。FFM是预测外周肌力较好的指标。COPD患者FFM含量显著减少，可能是患者肌无力、耐力降低、生理功能减退的主要原因之一。COPD体重下降和FFM减少可增加患者的死亡率〔7，11〕。评价营养状况对预测COPD病情程度和评价干预效果具有一定意义。

　　3.1.4 影像学检查 胸部CT 可反映肺组织的实际状况，能定量显示早期的肺气肿并准确分级，且能先于肺通气功能检查发现肺解剖结构的异常。定量CT 检查结果与肺组织学的结果具有较好的相关性，是肺组织学检查替代的方法。CT评分与COPD患者肺通气容量有着很好的相关性。随着高分辨CT的发展，可定量检测气道的直/内径、气道壁的厚度〔12〕。

　　3.2 临床指标

　　3.2.1 COPD急性加重(Acute Exacerbations of COPD，AECOPD) AECOPD是疾病自然病程中的一种事件，其特征是患者的呼吸困难、咳嗽和（或）痰出现了超过日常基础状态的变化，需要对治疗进行调整〔7〕。COPD患者1年内平均出现1～3次AECOPD，可导致患者病死率增高，急性加重缓解后患者的健康状况有明显下降。因此，AECOPD是COPD的重要评价指标。由于AECOPD并无明确的实验室诊断标准，目前完全凭借临床症状进行诊断。呼吸困难加重、咳嗽或咳痰增加及痰液性状转为脓性为AECOPD的临床诊断指标。同样，根据上述症状的严重程度可对AECOPD分级〔13〕。根据患者的症状多少进行分级〔14〕，如果3个症状（气促加重、痰量增多、痰变脓性）都出现为1型，仅有2个症状为2型，如仅有1个症状伴有以下5项之一可诊断为3型：过去5 d有上呼吸道感染，没有其他明确原因的发热，喘息增加，咳嗽增加，呼吸频率或心率较基线增加20%。而美国呼吸病协会/欧洲呼吸病协会（American Thoracic Society /Europe Respiration Society，ATS/ERS）则根据发作与预后的临床关系把严重程度分为：一级为在家治疗，二级需要住院治疗，三级为导致呼吸衰竭〔7〕。

　　3.2.2 主要症状 Anthonisen等〔15〕将有关症状进行4级积分分级，咳嗽：2分为仅早晨咳嗽，3分为全天几次咳嗽发作加上早晨咳嗽；咳痰：2分为每天少于1/4杯，3分为多于1/4小于1杯；喘息：2分为中度活动偶发作，3分为多数日常活动发生但休息时不发生；呼吸困难：2分为仅快步走或爬坡时发生，3分为多数活动发生但休息时不发生。由于劳力性呼吸困难是COPD的主要临床症状，评价呼吸困难的程度对了解疾病的严重程度和评价疗效有着重要意义。COPD患者的功能性呼吸困难分级可以用英国医学研究委员会的呼吸困难量表修改版来评价〔7〕:0级:除非剧烈活动，无明显呼吸困难;1级:当快走或上缓坡时有气短;2级:由于呼吸困难比同龄人步行得慢，或者以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸;3级:在平地上步行100 m或数分钟后需要停下来呼吸;4级:明显的呼吸困难、不能离开住所或穿脱衣服时出现气短。呼吸困难的评价也可采用有关特异性量表进行，常用的有肺功能状态和呼吸困难问卷(PFSDQ)、基线期/变化期的呼吸困难指数(BDI/TDI)、呼吸障碍问卷(BPQ)、Cincinnati 呼吸困难问卷（UCDQ）。

　　3.2.3 生存质量评价 用于COPD 患者生存质量评价的量表很多，有普适性量表和特异性量表（慢性呼吸系统疾病的有关量表和呼吸困难的有关量表）〔1〕。用于COPD患者测量的普适性量表主要有健康状况问卷(General Health Questionnaire，GHQ)、疾病影响程度测定量表(Sickness Impact Profile，SIP)、诺丁汉姆健康量表(NHP)、健康质量指数（Quality of WellBeing Index，QWB）、医学结局调查(SF36)、世界卫生组织与健康相关生存质量测定量表（World Health Organisation Quality of Life，WHOQOL）等。常用的慢性呼吸系统疾病的有关量表有慢性呼吸系统疾病问卷(Chronic Respiratory Disease Questionnaire，CRQ)、圣桥治呼吸疾病问卷(SGRQ)、西雅图阻塞性肺病问卷(Seathe Obstructive Lung Diease Questionnaire，SOLQ)、肺功能状态量表（PFSS）、Manchester日常活动的呼吸问卷（Manchester Respiratory Activities of Daily Living Questionnaire，MRADL）、COPD 自效能量表(COPD SelfEfficacy Scal，CSES)等。近年来国际较常用的有特异性问卷或量表PFSS、PFSDQ、CRQ、SGRQ和普适性量表SF36等〔16〕。

　　4 生物学指标
　　
　　外周血液、呼出气体、痰液及支气管肺泡灌洗液有关生物学指标目前尚不能以其诊断COPD，但部分指标的变化与COPD 病理改变一致。与COPD发生发展有关的指标包括炎性细胞、炎性介质、细胞因子等。炎性细胞有中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞、上皮细胞、树突细胞。介质有脂质类介质（Lipid mediators）、活性氧类（Reactive oxygen species）、一氧化氮、肽类介质（Peptide mediators）、趋化因子（ Chemokeines）、细胞因子（Cytokines）、生长因子（Growth factors）、蛋白酶（Protease）等〔15〕。具体而言，痰中炎性细胞标志物有中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞、淋巴细胞，痰中可溶性炎性标志物有TNFα、IL8、ECP、MPO，呼出气体如NO、CO、h3O2，呼出气体浓缩物（Condensate）如LTB4、细胞因子、醛，外周血标志物有活化中性粒细胞、TNFα、可溶性TNF受体、IL8、IL6、CRP，痰中蛋白酶/抗蛋白酶水平有HNE、MMPs、α1AT、SLPI、TIMPs，痰中上皮生长因子（EGF）水平，尿中标志物如基质降解产物等〔1〕。Franciosi等采用统计分析和荟萃分析的研究结果表明，痰中性粒细胞和LI8、血清中TNF和CRP显示能够反应COPD分期状态和疾病进展情况，而吸烟（包年）和SGRQ仅能判别疾病与健康间的差别〔3〕。

　　5 综合的评估指标
　　
　　体重指数、气流阻塞程度、呼吸困难、运动能力等均是评价COPD病情和评价疗效的重要指标，但每个指标都有其局限性。因此，Celli等〔17〕提出了COPD病情和预后评估的指标体系。采用4种因素综合判断和预测患者的病情和病死率，即体重指数（BMI）、气流阻塞程度（O）、呼吸困难（D）、运动能力（E），简称BODE指数，将这些参数综合计算BODE指数，是一种多维分级系统。BODE 指数容易计算、无需特殊设备，可以广泛推广使用。BODE较FEV1与COPD患者预后相关性更强，可判别COPD的病情轻重，是预测死亡危险的有效指标。综合近期的研究成果，Cote认为BODE指数可能是有用的评估工具，不仅用来评估疾病的严重程度和急性发作后的疾病进展，而且也适用预测住院和死亡危险及评估药物或非药物的干预效果〔18〕。有关BODE作为评估COPD临床试验结局和健康资源的利用及临床疗效评价的价值有待进一步研究验证。

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