作者：郭郡浩，姚茹冰，赵智明，蔡辉
【摘要】 目的 运用LSC校正法评定利塞膦酸钠胶囊治疗绝经后骨质疏松症(PMOP)的疗效。方法 采用随机、双盲、安慰剂平行对照方法，入选的42例PMOP患者随机分为试验组(n=21)和对照组(n=21)。试验组晨起口服利塞膦酸钠胶囊，对照组口服安慰剂，2组均在晚间口服碳酸钙D咀嚼片，疗程为12个月。治疗前、治疗6个月、12个月时，测量腰椎和髋部骨密度(BMD)，用LSC校正法计算BMD的疗效，并与正态分析法比较。结果 LSC校正法分析表明，试验组腰椎BMD在6个月、治疗12个月时的变化与对照组比较差异均有显著性(P<0.05)，但2组髋部BMD的变化之间的差异无显著性(P>0.05)。上述结果与正态分析法对BMD的疗效评价结果一致。结论 LSC校正法评价疗效的结果与正态分析法具有高度一致性，两种方法在评价疗效时各有优缺点，临床评价BMD的疗效时可视具体情况选用或同时应用。
【关键词】 绝经后骨质疏松症;骨密度;最小有意义变化;双能X线吸收法
Abstract:Objective To evaluate efficacy of risedronate sodium capsules in the treatment of postmenopausal osteoporosis (PMOP) by the least significant change (LSC)-adjusted method (LAM).Methods This is a randomized double-blind， placebo-controlled clinical trial. 42 patients with PMOP were randomly pided into 2 groups: trial group (n=21) and control group (n=21). During 12 months， patients in the trail group received risedronate sodium capsules orally every morning， while patients of control group took placebo orally every morning， and meanwhile all patients took calcichew D orally every night. The double-energy bone density measurement was used to determine lumbar and hip bone mineral density (BMD) at 3 time points (before treatment， 6 months and 12 months after treatment). Meanwhile， the effect on BMD was evaluated by LAM to compare with the result evaluated by normal distribution analytical method (NAM).Results The sample change data for lumbar BMD by (LAM) showed that there was statistical significance in the changes 6 and 12 months after continuous treatment between the trial group and control group respectively (P<0.05)， while no statistical significance in the change data for hip BMD was observed between the two groups (P>0.05). The results of efficacy about BMD by LAM were consistent with those by NAM.Conclusion The results by LAM and NAM have high concordance. There are both advantages and disadvantages respectively in the evaluation of the efficacy about BMD by LAM and NAM. The two methods should be used alone or meanwhile when necessary.
Key words： postmenopausal osteoporosis; bone mineral density; least significant change; dual-energy X-ray absorptiometry
骨质疏松症患者治疗后疗效评价的主要观察指标包括骨密度(bone mineral density， BMD)的变化情况，由于BMD是定量指标，均数比较通常选择t检验或方差分析[1-3]，暂命名为正态分析法。BMD的随访监测还有一种新的方法，即用最小有意义变化(least significant change， LSC)对BMD的改变进行校正，根据校正的结果判断是否有效，按照疗效等级进行组间比较，暂命名为LSC校正法。既往研究用前种方法对利塞膦酸钠胶囊治疗绝经后骨质疏松症(PMOP)的疗效进行了分析[3]，本研究尝试用后一种新的方法对其疗效进行再评价。
1 资料和方法
1.1 临床资料 将符合纳入标准的受试者42例，依药物编码顺序随机分入试验组(n=21)和对照组(n=21)。2组受试者均为汉族女性，试验组年龄(59.20±6.62)岁，绝经年龄(49.95±2.67)岁;对照组年龄(59.30±5.46)岁，绝经年龄(48.67±4.63)岁。经统计分析，2组在年龄(t=0.054，P=0.957)和绝经年龄(t=1.102，P=0.277)方面的分布是一致的。治疗前、治疗6个月、12个月时检查腰椎及髋部BMD。全部病例均符合纳入标准，不符合排除标准[3]。
1.2 诊断标准 根据WHO关于骨质疏松症的诊断标准，BMD检查设备使用GE Lunar Prodigy型双能X线骨密度仪(dual-energy X-ray absorptiometry， DXA)，检查部位为腰椎后前位和髋部，每天开机后用厂家提供的体模进行仪器检测质量校验(QA)[4]。该设备测量BMD的标准差为0.001 g/cm2，变异系数(CV)在0.07%～0.20%[5]。
1.3 药品 利塞膦酸钠胶囊为5 mg/粒，批号为060601。安慰剂的外观、气味、包装与利塞膦酸钠胶囊相同，批号为060601。碳酸钙D咀嚼片(商品名：凯思立D)含元素钙500 mg和维生素D 200 U，批号为20060602。
1.4 治疗方法 试验组口服利塞膦酸钠胶囊，对照组口服安慰剂，均为每次1粒，每日1次，早餐前30 min服用，服药后30 min内不能卧床。所有患者均口服碳酸钙D咀嚼片，每日1粒，睡前服用。2组患者均连续服药12个月。
1.5 LSC的计算方法 LSC通过短期精确度实验得到，本研究中腰椎2～4 和左全髋部2个感兴趣区的LSC均为0.018 g/cm2[6]。
1.6 疗效评价 疗效指标主要观察腰椎2～4 和左全髋部BMD的变化，治疗后与治疗前BMD的差值与LSC比较，差值>LSC评定为显效，差值的绝对值
1.7 分析人群 全分析集(full analysis set， FAS)包括所有随机化入组的病例，而且至少服用过1次药物，并有至少1次随访记录者。其缺乏的主要疗效指标用LOCF(last observation carry forward)方法估计。符合方案集(per protocol set， PPS)为FAS的子集合，符合方案中的入选标准，不满足方案中的排除标准，依从性80%～120%，试验期间未服禁用药品，完成病例报告表，具有可评价的疗效指标等[3]。以PPS为疗效评定数据集。
1.8 统计学处理 数据管理及逻辑核查使用EpiData 3.1软件[7]，统计分析使用SPSS 11.5软件。计量资料用 ±s表示，组间均数比较用独立样本t检验，自身前后对照用配对样本t检验。组间率的比较用Fisher精确概率检验，组间疗效比较用 Wil-coxon秩和检验，P<0.05认为差异有显著性。
2 结 果
2.1 数据集情况 全部病例符合FAS，其中符合PPS病例35例，完成12个月随访，试验组、对照组分别为17例、18例。
2.2 2组疗效情况 LSC校正法、正态分析法评价疗效的情况分别见表1、2。表1 PPS数据集2组疗效情况(LSC校正法)与对照组比较: *P<0.05
由表1可见，在随访6个月和12个月时，2组腰椎BMD的疗效差异均有显著性，均以试验组为优，试验组的总有效率明显高于对照组，即利塞膦酸钠胶囊治疗PMOP疗效显著;而2组髋部BMD的疗效差异无显著性。由表2可见，试验组患者腰椎BMD随着治疗时间的增加而增加，在治疗6个月、12个月时均较治疗前明显增加，其增值均明显高于对照组。试验组髋部BMD随着治疗时间的增加而增加，在治疗12个月时较治疗前明显增加，对照组髋部BMD治疗前后无明显变化。表2 2组患者治疗后腰椎BMD的变化情况与对照组比较:*P<0.05;与治疗前比较:##P<0.01
3 讨 论
3.1 利塞膦酸钠治疗PMOP疗效确切 本研究尝试运用LSC校正法与正态分析法2种分析方法对利塞膦酸钠治疗PMOP的疗效进行评价，结果表明，利塞膦酸钠治疗组PMOP患者随访6个月和12个月时腰椎BMD均明显增加，优于对照组，但2组髋部BMD的变化之间差异无显著性。国外研究表明，利塞膦酸钠治疗PMOP，无论是连续给药还是周期给药，24个月时均明显增加腰椎BMD，髋部BMD也有不同程度提高[8]。另一项针对绝经后低骨量患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，口服利塞膦酸钠5 mg/d，24个月后腰椎、骨股颈及大转子区BMD均明显增加[9]。国内也有多项研究表明利塞膦酸钠治疗PMOP能显著增加腰椎及髋部BMD[10-11]。因此，利塞膦酸钠治疗PMOP疗效确切，能明显增加腰椎BMD。随着治疗时间的延长，髋部BMD也有显著变化，这可能是由于腰椎以松质骨为主，而股骨近端以皮质骨为主，前者变化较快，后者变化较慢[3]。
3.2 精确度与LSC 测量误差包括准确度误差(precision error， PE)和精确度误差。准确度是指测量真值的能力，精确度是指重复测量结果的一致性。本研究所用设备的PE已通过测量标准体模的方法进行了研究，表明该设备变异系数较低，稳定性较好[5]。PE除了机器自身的原因以外，主要是由于技术人员对患者体位的摆放和分析水平所造成。因此，通过对患者多次测量可以计算PE，95%可信区间的PE即为LSC，LSC=2.77×PE[12]，可见，PE越小，则LSC越小。因此，在消除人为因素影响的前提下，LSC与测量方法的精密度和生物学变异性密切相关，测量方法的精密度好或(和)指标的生物学变异性小，LSC就小，反之则大[13]。本研究中，腰椎和左全髋部感兴趣区的LSC均为0.018 g/cm2。近年来，LSC已经逐渐为国内研究者所重视[12，14]，但直接用于临床疗效评定的文献较少。有的文献用BMD变化的百分率进行疗效评定，BMD上升>2.0%为显效，0～2.0%为有效，<0为无效[15-16]。可见，LSC校正法有待于更进一步推广应用。
3.3 LSC校正法与正态分析法评价BMD疗效的优缺点 LSC校正法与正态分析法对BMD的疗效评价结果是一致的，但是二者有着不同点。LSC校正法要求考虑精确度误差，治疗后BMD的变化幅度如果超过LSC，则认为该个体的BMD变化是显效的;如果BMD的变化幅度在LSC的范围内，则认为BMD的变化不明显。由于BMD未出现大幅度下降，因此也可以评定为有效;当BMD的下降幅度超过LSC时，由于BMD出现了明显的下降，可评定为无效。LSC校正法将BMD小幅度增加(增幅小于LSC)、小幅度降低(降幅小于LSC)或者无变化(前后相等)这3种情况汇总到一个疗效等级。若LSC较小，该疗效等级的病例数就越少，若LSC越大，则该等级中的病例数就越多。因此，LSC校正法评价疗效有可能增加假阴性与假阳性的例数。由此可见，LSC校正法是通过排除精确度误差的影响，明确个体的疗效是否有效，然后再汇总，其缺点是疗效评定的结果会受到LSC大小的影响。
正态分析法要求资料分布的正态性与方差齐性，方案设计要求随机、对照、盲法来保证，当样本量足够大时，测量误差被视为均衡分布，在统计分析时，只比较2组BMD的变化幅度是否有统计学意义。因此，该方法能够从总体上判断2组均数是否一致，其缺点是无法判定个体的疗效。
综上所述，正态分析法是直接对计量资料进行分析，LSC校正法则是将计量资料转换为计数资料再进行分析，2种方法各有优缺点，临床评价BMD的疗效时可视具体情况选用或同时应用。
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