HBeAg下降幅度早期预测恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效

　　　　 作者：苏智军， 林琪， 柯邵鹏， 叶汉年， 林万朝， 曾庆欣

【摘要】 　　目的 观察恩替卡韦(ETV)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)12月的疗效，筛选早期预测疗效的指标。 方法 收集2006年2-10月就诊于本院的HBeAg阳性的CHB患者46例，所有患者均服用ETV 0.5 mg/d。 结果 血清谷丙转氨酶(ALT)复常率、HBV DNA阴转率于疗程1月时分别为54.35%(25/46)、56.52(26/46)，疗程12月时为95.65%(44/46)、86.96%(40/46)。疗程12月时，HBeAg/HBeAb血清转换率为21.74%(10/46)，与基线HBeAg滴度及ALT水平无显著相关，但与疗程3月时HBeAg滴度下降幅度明显相关；转换率≥90%的下降幅度明显高于<90%者(53% vs 3%)。 结论 ETV能早期、快速、持久地抑制HBV DNA及促进ALT复常；HBeAg滴度下降幅度可早期预测ETV治疗HBeAg阳性CHB的HBeAg血清转换率。

【关键词】 肝炎 乙型 慢性 肝炎e抗原 乙型 抗病毒药 鸟嘌呤

　　恩替卡韦(ETV)是一种新的核苷类抗病毒药物，国外临床试验表明ETV具有强效抗病毒作用。核苷类似物需长期使用，疗程较长，而且治疗个体的应答情况不尽相同，如能在治疗的早期预测患者的远期疗效，将有助于优化个体化治疗方案，以提高抗病毒疗效。笔者于2006年2月-10月对ETV治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎(CHB)进行临床观察，探讨抗病毒疗效的预测指标，现报道如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 HBeAg阳性CHB患者46例，男性35例，女性11例，年龄(32.29±10.51)岁(17～60岁)，符合文献[1]的诊断标准。入选时血清谷丙转氨酶(ALT)均升高≥1.5倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)，HbeAg、HBV DNA均阳性；均排除合并甲型、丙型、丁型和戊型肝炎，排除合并酒精性肝病、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝等；ETV治疗前未应用其他抗病毒药物。治疗前ALT值为（341.02±529.55）IU/L，其中≤2 ULN 2例，2～5 ULN 18例，＞5 ULN 26例；AST（288.28±512.42）IU/L；HBeAg滴度值为（301.82±357.69）s/co，其中≤100 12例，100～200 16例，＞200 18例；HBV DNA定量值为（7.12±1.31）[log(copy)mL-1]。治疗方法：ETV 0.5 mg/d，治疗初期加服复方甘草酸单铵、水飞蓟素等护肝药物。

　　1.2 观察指标 包括抗病毒治疗前和疗程1、3、6、9、12月的ALT水平、HBV血清学标志(HBVM)、HBV DNA定量等。HBVM(HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc)定量采用微粒子发光全自动免疫分析仪(AXSYM，美国Abbott公司)和配套试剂盒（编号7A45）；血清HBV DNA定量采用荧光PCR定量核酸分析仪(5700型，美国PE公司)和FQ2PCR诊断试剂盒(中山医科大学达安基因公司)。

　　1.3 疗效判断 治疗结束时，血清HBV DNA阴性(PCR检测值<103拷贝/mL)、ALT正常、HBeAg/HBeAb转换为显效；血清HBV DNA阴性、ALT正常、HBeAg/HBeAb未转换为有效；未达到上述标准为无效。

　　1.4 统计学处理 计量资料用x±s表示，计数资料用率表示，采用χ2检验、四格表确切概率法、t检验进行分析。

　　2 结果

　　2.1 ETV治疗12月的临床疗效 显效11例(21.91%)，有效29例(63.04%)，无效6例(13.04%)。治疗过程中血清生化应答及病毒学应答情况见表1。

　　2.2 基线ALT水平、HBeAg滴度值及疗程3月时的下降幅度与疗程12月的HBeAg/HBeAb血清转换的关系 表2～3显示，疗程12月时HBeAg/HBeAb血清转换率(%)与治疗前基线ALT水平、HBeAg滴度值无显著相关。血清HBeAg滴度值在疗程3月内下降幅度≥90%者HBeAg/HBeAb血清转换率显著高于下降<90%的患者(P<0.05，9/17 vs 1/29)；而6例治疗无效者，HBeAg滴度在疗程3月时下降的幅度均<50%。

　　表1 恩替卡韦治疗46例CHB患者疗程1、3、6、9、12月的生化及病毒学情况（略）

　　Tab 1 The respondance of 46 patients with CHB treated with ETV through 1，3，6，9，12 months

　　ALT：谷丙转氨酶； HBeAg：乙型肝炎核心抗原； HBeAb：乙型肝炎核心抗体； HBV：乙型肝炎病毒； CHB：慢性乙型肝炎. 与疗程1月比较，△：P<0.05；与疗程6月比较，☆：P<0.05.

　　表2 治疗前ALT、HBeAg滴度值与疗程12月疗效的关系（略）

　　Tab 2 The relationship between the serum ALT level and HBeAg titer before treatment and curative effect of continued entecavir treatment through 12 months

　　表中数据为%(n). ALT：谷丙转氨酶； HBeAg：乙型肝炎核心抗原； HBeAb：乙型肝炎核心抗体； HBV：乙型肝炎病毒； ULN：正常值上限.

　　表3 治疗前血清HBeAg滴度值及疗程3月动态变化与12月时HBeAg/HBeAb转换率的关系（略）

　　Tab 3 The relationship between the titer of HBeAg before treatment and its change of HBeAg through 3 months treament and HBeAg/HBeAb seroconversion in the 12th month[1]HBeAg

　　表中数据为n(%). HBeAg：乙型肝炎核心抗原； HBeAb：乙型肝炎核心抗体.

　　3 讨论
　　
　　ETV通过特异性抑制HBV DNA聚合酶反转录活性部位，可快速抑制HBV DNA的复制，已作为CHB抗病毒治疗的一线用药，ETV治疗能够取得较大的HBV DNA下降幅度、较高的ALT复常率、较好的组织学改善[23]。国外研究表明，ETV治疗48周时肝功能改善率72%，血清HBV DNA下降6.9[log(copy)mL-1]，HBeAg/HBeAb血清转换率21%。本研究结果表明，经ETV治疗1月血清ALT复常率、HBV DNA阴转率已达到54.35%(25/46)、56.52%(26/46)，随用药时间延长逐渐提高；治疗12月，血清HBV DNA阴转率为86.96%(40/46)，ALT复常率为95.65%(44/46)，HBeAg/HBeAb血清转换率21.74%，血清HBV DNA下降6.98[log(copy)mL-1]，与国外资料报道相似[2]。
　　
　　核苷类似物治疗HBeAg阳性CHB，通过持续抑制HBV DNA，达到HBeAg/HBeAb血清转换乃至HBsAg消失。如何在抗HBV治疗过程中建立早期预测疗效的指标，是长期抗病毒治疗中亟待解决的问题。干扰素α治疗HBeAg阳性的CHB的研究显示，治疗前HBeAg基线值以及治疗早期(8周)下降的幅度是抗病毒疗效的重要预测指标[4]。本研究发现：疗程12月时HBeAg/HBeAb血清转换率与治疗前ALT值、HBeAg滴度值无显著相关，而接受ETV治疗者如在治疗的前3月内血清HBeAg滴度值下降的幅度≥90%，多数患者能获得完全病毒学应答率，抗病毒治疗效果较好。
　　
　　笔者认为，ETV治疗的前3月内血清HBeAg滴度值下降的幅度能预测ETV抗病毒疗效，并对优化个体化治疗方案有临床指导意义。对初始治疗3月时HBeAg滴度值下降幅度≥90%的患者，可以继续维持治疗原方案，如3月时HBeAg滴度值下降的幅度＜90%可选择密切观察或探讨与长效干扰素、胸腺肽a1的联合或序贯治疗。

参考文献

　　[1] 中华医学会肝脏病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南[J]. 中华肝脏病杂志， 2005，13(12):881891.

　　[2] Chang T T，Gish R G，Man R d， et al. A comparison of Entecavir and lamivudine for HBeAgpositive chronic Hepatitis B[J]. N Engl Med， 2006，354(10):10011010.

　　[3] 姚光弼，张定风，王宝恩，等. 恩替卡韦抗乙型肝炎病毒剂量和疗效的研究[J]. 中华肝脏病杂志， 2005，13(7):454458.

　　[4] Heijtink R A，Janssen H L A，Hop W C J，et al. Interferonа therapy in chronic hepatitis B:early monitoring of hepatitis B e antigen may help to decide whether to stop or to prolong therapy[J]. J viral Hepatitis， 2000，7(4):382386.