β肾上腺素能受体与胰腺癌关系的研究进展

【摘要】 β肾上腺素能受体与胰腺癌的发生发展有着密切的关系，胰腺癌细胞表面表达β1和β2受体。β受体激动剂肾上腺素、异丙肾上腺素和亚硝基4(甲基亚硝基)1(3吡啶基)1丁酮(NNK)可以刺激胰腺癌细胞增殖。关于其分子机制的研究有：①激活β受体可以刺激花生四烯酸(AA)的代谢通路，导致AA代谢产物的增加并激活转录因子;②NNK诱导kras基因的突变导致细胞分裂素活化蛋白激酶通路的激活;③通过β受体的激活可以转活表皮生长因子受体通路。胰腺癌的危险因素在心血管系统疾病中也存在，如吸烟和精神因素。目前用于治疗心血管系统疾病的药物β受体阻滞剂可能可以用于胰腺癌的预防和治疗。

【关键词】 β肾上腺素能受体;胰腺癌;危险因素;受体通路

　　ABSTRACT: βadrenoceptor， whose subtypes β1 and β2adrenoceptor are expressed on panreatic cancer cells， is closely related to the occurrence and development of pancreatic cancer. βadrenoceptor agonists epirenamine， isopropylarterenol and the tobaccospecific nitrosamine 4(methylnitrosamino)1(3pyridyl)1butanone (NNK) induce pancreatic cancer proliferation. Research on the molecular mechanism is as follows: Activating βreceptor can stimulate protein kinase A (PKA)/arachidonic acid (AA) pathway in pancreatic cancer cells. NNK also stimulates mutation of Ras and the activation of Src tyrosine kinase and Ras， followed by activation of mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway. βadrenoceptor can make the epidermal growth factor (EGFR) pathway transactivated， and the EGFR and βadrenergic signalling pathways might synergize to activate Src and Ras. Increased evidence suggests that patients with pancreatic adenocarcinoma share many risk factors，such as smoking and chronic depression，with cardiovascular disease patients. Drugs to block βadrenoceptor in cardiovascular diseases might be used for the prevention and treatment of pancreatic cancer.

　　KEY WORDS: βadrenoceptor; pancreatic cancer; risk factor; receptor pathway

　　胰腺癌是一种较常见的恶性肿瘤，目前尚无有效的筛查或早期诊断方法，确诊时往往已有转移，手术切除率低、预后差，死亡率几乎接近其发病率。进行胰腺癌的发病机理的研究对胰腺癌的预防、诊断和治疗非常重要[1]。

　　1 胰腺癌的流行病学

　　2008年美国胰腺癌新发病例37680例，其中男性18770例，女性18910例，占全部恶性肿瘤新发病例的3%;同年胰腺癌死亡例数为34290，与发病例数接近，男性17500例，女性17690例，占全部恶性肿瘤死亡的6%，位居恶性肿瘤死亡的第4位[2]。胰腺癌的发病水平与社会经济状况有一定关系。据估计，20世纪90年代全球胰腺癌世界人口标化发病率男性为4.4/10万，女性为3.1/10万。胰腺癌的发病率和死亡率有明显的地理差异，高发国家或地区的发病率可以是低发区的5～7倍。在发达国家和地区，男、女性胰腺癌标化发病率分别为7.9/10万和5.0/10万，而发展中国家和地区则为2.5/10万和1.7/10万;北美、欧洲、日本、澳大利亚和新西兰是胰腺癌发病率高的国家和地区，在欧洲的匈牙利、拉丁美洲和中美洲各国的发病率也较高;仅在美国，每年胰腺癌的新发病例就高达30000例，在恶性肿瘤死亡中排第4位，男性仅次于肺癌、前列腺癌和结肠癌，女性则仅次于肺癌、乳腺癌和结肠癌。我国胰腺癌发病率较低，据估计，20世纪90 年代男女性标化发病率分别为2.5/10万和1.2/10万。

　　2 β肾上腺素能受体(βAR)

　　β受体是鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联受体超家族的成员，其编码的基因在5号染色体上。β受体有3种亚型，分别是β1受体、β2受体和β3受体，他们有着相似的空间结构，即7个跨膜的α螺旋结构，其N端在细胞外侧，C端在细胞内，中段形成7个跨膜螺旋结构和3个胞外环与3个胞内环。其胞质面第3个环能与G蛋白相偶联，从而影响腺苷酸环化酶的活性，使细胞内产生第二信使cAMP，进而产生生物学效应[3]。β1受体主要在心血管系统中占有优势，β2受体则是呼吸系统，β3受体主要存在与脂肪组织中[4]。

　　近年来的研究发现，β受体与胰腺导管腺癌的发生发展有着密切的关系。当前，确定的胰腺癌危险因素有吸烟和精神因素等，这些危险因素和β受体有着密切的关系。目前认为，胰腺癌是吸烟相关性肿瘤，烟草中含有多种化学致癌物，其中亚硝基4(甲基亚硝基)1(3吡啶基)1丁酮(NNK)是尼古丁的衍生物，据有β受体激动剂相似的结构和功能，而且是一种高效能的β受体激动剂[5]。心理应激刺激自主神经系统，从而使肾上腺和交感神经末端释放儿茶酚胺类物质于肿瘤微环境中，参与细胞内多种分子原件的调控。儿茶酚胺类物质刺激肿瘤细胞增殖，可能会提高肿瘤细胞的侵袭转移能力和促血管生成能力[6]。β受体对其他肿瘤的发生发展也有密切的关系，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、卵巢癌、鼻咽癌等恶性肿瘤。

　　3 β肾上腺素能受体与胰腺癌发生、发展的关系

　　3.1 β受体在胰腺导管腺癌中的表达 近年来的研究用RTPCR技术证明了胰腺癌细胞株Panc1、BxPC3和永生化胰腺细胞HPDE6c7都有β1和β2受体的表达。放射性受体分析证明了胰腺癌细胞表面β2受体多于β1受体的表达，β2受体占大约65%，而β1受体占大约35%，这也符合了β2受体在胰腺癌的发展中起着主要的作用。目前尚未发现胰腺癌细胞表面有β3受体的表达[5，7]。

　　在其他恶性肿瘤中，肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、卵巢癌、鼻咽癌细胞表面也有β受体的表达[811]。在肺癌中，放射性受体分析证明β1受体占60%，β2受体占40%，这与胰腺癌正好相反。在乳腺癌和结肠癌中还发现有β3受体的表达[1213]。

　　3.2 β受体与胰腺癌细胞的增殖 实验研究发现，β受体激动剂可以有效地刺激Panc1和BxPC3等胰腺癌细胞株的增殖，而β受体阻滞剂可以抑制这一效应。NNK的结构与β受体激动剂肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺十分相似，并且，NNK是高效的β受体激动剂。在胸腺嘧啶掺入法检测细胞的DNA合成和细胞增殖的实验中，NNK作为高效的β受体激动剂，可以显著地刺激胰腺癌细胞DNA的合成并刺激细胞增殖。广谱的β受体激动剂肾上腺素和特异性β受体激动剂异丙肾上腺素也可以有效地刺激胰腺癌细胞的增殖。但用β受体阻滞剂普奈洛尔、β1受体阻滞剂阿替洛尔和β2受体阻滞剂ICI118，551干预后，可产生明显的细胞增殖抑制效应[5，7]，且ICI118、551的干预效果要优于阿替洛尔。

　　在胸腺嘧啶掺入法测定肺腺癌PC细胞增殖的实验中发现，普奈洛尔可以显著减少NNK干预后的细胞增殖。高效的β受体激动剂NNK联合肾上腺素可以显著地诱导大鼠肺腺癌的发生，而β受体阻滞剂普奈洛尔可以有效地减少这一效应。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌也有类似的效应，激动β受体引起细胞增殖，而β受体抑制剂可以抑制这一效应。

　　3.3 β受体刺激胰腺癌细胞增殖的分子机制 见图1。

　　3.3.1 β受体信号传导通路和花生四烯酸(AA)的代谢通路 β受体激动剂与细胞膜上的β受体结合后，β受体的空间构象发生改变，从而使G蛋白的α亚单位脱离β亚单位和gama亚单位，α亚单位可以激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高，cAMP作为β受体信号传导通路的第二信使，可以进一步激活蛋白激酶A(PKA)，使之磷酸化。这样活化的PKA可以激活下游的信号通路，产生生物学效应。

　　首先活化的PKA可以激活一系列的转录因子，包括cAMP效应元件结合蛋白(CREB)、cAMP效应元件调质(CREM)、转录激活因子1(ATF1)和核因子kappaB(NFkappaB)等，从而导致细胞的增殖。另外，PKA可以激活磷脂酶A2(PLA2)，这样可以使细胞产生大量的AA，AA经环氧化酶2(COX2)和脂氧化酶(LOXs)的代谢，可以产生前列腺素E2(PGE2)和白细胞三烯B4(LTB4)等代谢产物。这些代谢产物可以导致转录因子的激活，引起细胞的增殖[14]。

　　3.3.2 kras基因的突变 kras基因突变在胰腺癌中是普遍存在的现象。吸烟可以导致胰腺癌细胞发生kras基因突变的频率增高，这是因为NNK的代谢物可以诱导kras基因的突变[14]。当高效的β受体激动剂NNK结合β受体后，β受体可以激活kras和Src酪氨酸激酶依赖的细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)通路，导致细胞的增殖，而β受体阻滞剂可以抑制这一效应[5，14]。

　　3.3.3 通过β受体的激活可以转活表皮生长因子受体(EGFR)通路 在体外实验用Western blotting证实，β受体激动剂作用于β受体后，EGFR的表达量无明显变化，但EGFR的3个特异酪氨酸位点的磷酸化明显高于对照组，用阻滞剂干预后无这3个位点磷酸化。由于EGFR可以激活MAPK通路，从而使细胞外信号调节激酶1和2(ERK1/2)磷酸化，最终导致转录因子的激活和细胞的增殖。同样用Western blotting证实，激活β受体不引起ERK1/2量的增加，但可引起ERK1/2的磷酸化，β受体阻滞剂可以阻止这一效应的发生。这些实验说明了高效的β受体激动剂激活β受体后可以转活EGFR信号传导途径，两条通路具有协同作用，共同刺激胰腺癌细胞的增殖。

　　激活β受体促使胰腺癌细胞增殖的分子机制在肺癌、乳腺癌和结肠癌中也有类似的表现;激活β受体，可以使这些肿瘤细胞内的cAMP浓度提高和AA释放，最终促进细胞的增殖。在肺癌的研究中，用免疫组织化学的方法分析了β受体信号传导通路与EGFR信号传导通路有显著的相关性，认为激活β受体可以转活EGFR通路[15]。

　　4 展望

　　近年来，关于β肾上腺素能受体与恶性肿瘤关系的研究，已经确定了β受体与胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的增殖存在着明显的相关性。现在，β受体和恶性肿瘤的研究已经深入，很多研究已经在肺癌、乳腺癌和结肠癌中有相关报道。

　　关于β受体单核苷酸多态性(SNPs)的研究已经在肺癌、乳腺癌和结肠癌中有相关报道。这些肿瘤组织中的β受体的SNPs显著高于正常组织，说明肿瘤组织中的β受体存在着点突变。这些SNPs可以提高受体对激动剂的敏感性，改变衰减调节，提高了肿瘤发生的可能性和促进肿瘤的增殖[1213，16]。

　　β肾上腺素能受体和G蛋白偶联的内向整流钾离子通道(GIRKs)的相关性研究已经在乳腺癌和肺癌中有报道。激动β受体信号通路与GIRKs之间存在功能性的联系，从而促使肿瘤细胞的增殖，β受体抑制剂和GIRKs抑制剂可以抑制细胞增殖[1718]。目前，关于胰腺癌β受体的单核苷酸多态性和GIRKs的研究还未见相关报道。相信在将来对胰腺癌β受体SNPs和胰腺癌GIRKs的研究会更进一步证明β受体影响胰腺癌的发生发展。

　　G1/S期转换是重要的细胞周期调控点。细胞周期调节蛋白D1是细胞由G1期向S期转换的重要调节蛋白。β受体所介导的cAMP/PKA通路和Ras相关的MAPK和PI3K/AKt信号传导通路可激活核转录因子NFκB和AP1，进一步调节细胞周期调节蛋白D1的表达。β受体阻滞剂通过抑制PKA和Ras相关的复杂信号传导通路可能会诱导胰腺癌细胞周期G1/S期阻滞[19]。

　　β受体所介导的Ras相关的MAPK信号传导通路可使Bad磷酸化，从而抑制Bcl2，并且同时活化Bax，进一步激活细胞内源性凋亡通路。近来的报道显示，Ras相关的MAPK和PI3K/AKt信号传导通路可协同抑制Caspase9的活化。β受体阻滞剂通过抑制PKA和Ras相关的复杂信号传导通路可能会导致胰腺癌细胞抗凋亡能力下降[2021]。

　　5 结语

　　综所上述，β受体和胰腺癌的发生发展有着密切的关系。β受体阻滞剂可以有效地抑制胰腺癌细胞的增殖。目前，β肾上腺素能受体阻滞剂已经广泛应用于临床治疗心血管系统疾病，如高血压、冠心病等疾病。现在确认的胰腺癌的危险因素在心血管系统疾病中也存在，如吸烟、饮食因素和精神因素等[22]。故目前用于治疗心血管系统疾病的药物β受体阻滞剂可能用于预防胰腺癌的发生和术后预防胰腺癌复发。希望未来的胰腺癌患者可以受益于心血管疾病的治疗方案。

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