作者：周毅，解玲丽，赵怡，周列民，陈子怡
【摘要】 我们综述了国内外采用非线性动力学的理论和方法对神经科癫痫研究的进展，包括发病机理的动力学解释，发作间期和发作期脑电图（EEG）信号的动力学特征量的分析，以及预报机制的建立等；同时介绍了最近本课题组采用建模分析的方法研究癫痫脑电的主要结果，以及对癫痫发作过程的动力学性态变化规律的若干新发现；据此提出了研究中的一些问题和设想。
【关键词】 癫痫；脑电图；非线性动力学；模型和方法
Abstract：We review domestic and abroad research progresses of epilepsy by nonlinear dynamical theory and method， which include dynamical interpretation of epileptic pathogenesis， analysis of dynamical characteristic quantity of EEG signals during interictal and ictal stage， foundation of prediction mechanism and system. Simultaneously，the main research results of our work team recently are introduced. These results lead to discover some new spatiotemporal dynamic transitions during the course of epileptic seizure. Consequently， we propose some problems and our advanced tentative plan to the dynamical study of model and method for epilepsy.
Key words：Epilepsy；Electroencephalogram；Nonlinear dynamics； Model and method
1 引 言
癫痫(Epilepsy)是一种慢性的、由各种原因引起的脑部疾病，以脑内神经元过度放电引起中枢神经系统功能失常为特征，其发作有突然性、暂时性和反复性。据统计，全世界约有五千万人受癫痫困扰。癫痫的药物与手术治疗容易引起副作用或创伤，到目前为止还没有彻底有效的治疗方法，因而，癫痫的提前预报及抑制发作成为十分重要的工作。
通过分析癫痫患者发病过程中的脑电信号，非线性动力学理论与方法越来越多地被应用到其研究中，其中一个标志性的论文于1998年发表于Nature Medicine［1］。癫痫是神经系统疾病，人脑中约有140亿个神经元，它们互相连接，组成相互影响和相互制约的复杂而巨大的神经网络，显示出极强的非线性特性。国内外学者在该领域研究的内容可归纳为如下5个方面：(1)基本理论与方法的研究；(2)模型与发病机制分析；(3)脑电(EEG)时间序列信号的处理及相空间重构；(4)系统动力学特征量的计算；(5)病灶的定位及发作预报等。
癫痫患者通常处于两种不同的状态，包括发作间期和发作期（在一些病例中存在癫痫发作的前期和后期）。从一种状态向另一种状态演变时，脑电信号会发生变化（见图1），大脑系统与此对应的各种动力学特征量也随之产生变化。目前，在国际上有依据EEG时间序列信号确定该信号的相空间嵌入维数及时延，从而重构相空间，在此基础上计算相关维数、最大Lyapunov指数及复杂度，通过分析短期最大Lyapunov指数的变化，建立相应的分析模型以进行病灶的优化定位及发作预报的研究［2-3］。
2 癫痫脑电的动力学特性研究
2.1 相空间重构的研究
2.1.1 相空间重构的理论和方法 相空间重构基于Takens定理［4］，它是脑电信号进行混沌性态分析研究的前提和基础。但是，从一个带有干扰的时间序列，准确地建立研究序列的相空间（计算出嵌入维数和时延），存在较大的困难［5］。相空间重构的方法包括传统的GP算法、伪邻点法(false nearest neighbors，FNN)、自相关法、互信息法等，并且形成了不同的重构观点［6］。脑电时间序列相对于一般的时间序列，相空间重构问题更加复杂。国内外的一些学者［3，7］或根据定义或采用了传统的方法进行了研究，对发作间期和发作期都采用相同维数的相空间和时延。也有学者采用多导相空间重构的方法［8］，即来自一个电极的EEG为一维进行研究。
在癫痫患者EEG所嵌入的动力学空间变化的研究方面，与患者的正常和发作相对应，EEG信号表现出发作间期和发作期两种较大区别的状态［9］。在此连续过渡过程中，脑电信号时间序列所嵌入的动力学空间也在发生变化，并伴随着吸引子的分叉现象，而分叉又是由于临界调控参数的改变所引起的。Frank等人［10］分析了失神发作的EEG，提出了潜在混沌吸引子的存在的设想。使用Frank等人的数据，Theiler采用适当的构造替代数据重新分析，他认为棘波发放不是混乱的，而是能够反映在一个杂乱的有限循环周期中。由于混沌运动的轨道具有无穷层次的自相似性，因此，必须用一个不限于整数的分维数来表征其特征。
2.1.2 综合方法的相空间重构 本课题组在研究中重构出了癫痫患者发作期脑电相空间中的吸引子［6］。在脑电的非线性系统特征的特征量的计算过程中，相空间重构是其研究和计算的前提和基础。但是，从一个带有干扰的时间序列中，准确地确定所研究时间序列的相空间，包括嵌入维数和时延，存在相当大的困难。对此我们做了三方面的工作。
(1)国外的一些学者对发作间期和发作期都采用同一维数的相空间和时延，我们发现实际上在癫痫患者发病研究过程中，与患者的正常和发作两种状态相对应，EEG信号表现出来的发作间期和发作期主要有两种较大区别的状态，在这个连续过渡过程中，脑电信号时间序列所嵌入的动力学空间也在发生变化，并伴随着吸引子的分叉现象。
(2)分别使用多种方法对脑电时间序列信号进行相空间重构。
使用伪邻点法(false nearest neighbors， FNN)确定嵌入维数；使用互信息法确定延迟时间；使用CC方法和改进的C-C方法［11］确定嵌入维数和延迟时间。
在此计算中，我们选取了T3电极发作间期（数据A）和发作期（数据B）中的两段数据进行分析，数据量都为3 000个点，采样频率为200 Hz，每段数据量的时间跨度为15 s。
综合使用前面多种方法分析后，对数据A、B进行相空间重构的参数进行汇总，并确定数据A、B相空间重构的参数（见表1）。表1 EEG数据相空间重构参数汇总使用方法数据A数据BmτMτFNN法8否5(6)否互信息法否7否15C-C方法87困难13改进的C-C方法困难7614确定参数87614
(3)研究发现癫痫失神发作间期与发作期的EEG时间序列，在振幅和周期上存在较大的差异。发作间期的吸引子密度较大，收缩在幅度较小的一个圆球中（见图2a）。发作期的吸引子相对稀疏（见图2b），在其重构相空间的三维投影中，我们发现了较规则的混沌吸引子。
(a)(b)
图2 EEG信号相空间重构后吸引子三维投影
(a)发作间期EEG的吸引子;(b)发作期EEG的吸引子
Fig 2 3-dimensional projection of Attractors after EEG phases
space reconstruction
(a) attractors of EEG in interictal stage;(b) attractors of
EEG in ictal stage
2.2 脑电动力学特征指标的研究
2.2.1 脑电的动力学指标 癫痫的动力学变化主要依靠混沌系统的特征指标来刻画。目前常用的特征量有：Lyapunov指数、关联维(也称为“相关维”)和Kolmogorov熵等。也有学者利用一些新的参数，如小波熵和近似熵等对EEG进行了分析，并给出了相应结论［12-13］。癫痫发作时的关联维比正常清醒状态下的EEG维数低很多，意味着可能是由于病理上所谓的“复杂性缺失”引起的。一些学者的研究结果也证明了癫痫发作中混沌动力学特征指标的变化［14-15］。
关于癫痫脑电动力学变化的预测研究基础，Lopes等人［9］阐述了癫痫发作的动力学机制，他提出了三个不同的假设：(1)在正常的状态下突然发作；(2)反射性癫痫：由外部刺激引起的诱发因素的转换；(3)从正常到发作的逐渐转变，经历了发作前期的一系列分叉。基于第3点，从动力学角度来看，癫痫除了发作期和发作间期外，还有发作前期，此期是发作间期向发作期的转化时期，该期脑电活动的非线性动力学特征明显有别于其它两期，是脑电活动从高复杂度向低复杂度转化的阶段［16］。脑电信号的相关维数、Lyapunov指数［17］、混沌复杂度和自由度等指标显著减少，趋于同步化和周期化。最近有研究者建立了用于研究的初步模型［18］，可对癫痫发作过程中的脑电变化进行模拟。这对癫痫发作的动力学特征变化及预测研究提供了较重要的方法。
2.2.2 STLmax对癫痫发病过程的描述 STLmax（short-term maximum lyapunov exponents，STLmax）即短期最大Lyapunov指数。由于癫痫是大脑的动力系统疾病，它体现出神经网络所呈现的多稳态动力学特性。一些研究者认为癫痫患者的大脑状态至少有两种：一种是具有正常、貌似随机但具有稳定的脑电图活动的发作间期状态；另一种是突然出现同步振荡的、神经病学上常称为癫痫发作的猝发状态。
上述两种状态的转变可通过下面其中之一的方式进行：(1)以一种连续逐步进行的方式；(2)以一种突发的跳变方式。这种转变发生的原因要么是内源或外源因素的影响，要么是一种随机不可预知的干扰。在第一种情况的突发间期，发作可能在较早的潜伏期就能被诊断。对于第二种情况，癫痫发作是以类似随机的方式进行，突然发生一个急剧的转变，其发作较难长程预测。
失神发作是癫痫发作中最常见的发作类型之一。它具有短持续时间（多数病例5～20 s），突然的发作和结束，有知觉或意识的减退和每天发作频性高的特征。我们在研究一些短的发作前期的癫痫失神发作的脑电数据时，发现了短暂的动力学转变，这种转变在一定程度上与第一种类型的癫痫发作类似［17］。为了揭示失神发作的微小的动力学转变，按图3流程，我们尝试揭示失神发作从发作前期到发作期的时空动力学转变过程，并对此过程进行量化。
在相空间重构的基础上对原始数据进行过滤，滤掉频率低于0.30 Hz的成分和频率高于35 Hz的成分，去除50 Hz的频率成分。选择尽量少的数据，计算最大Lyapunov指数。为显示癫痫失神发作的微小短暂的动力学转变，我们调整算法，尝试使用滑动的时间窗（在计算数据量不变的情况下，让计算下一个STLmax指数的数据与计算上一个STLmax指数的数据部分相同），并通过实验，尝试找出这个适合的数量值。同时，引入近似导数来描述STLmax曲线的变化（见图4）。
我们设置了确定部分重叠数据（或时间）的合适数量的原则，研究中发现：(1)部分重叠的数据量能体现短暂的脑电信号的变化；(2)算法程序能够快速运行；(3)STLmax曲线的近似导数能够相对稳定、清晰地反映癫痫失神发作动力学变化趋势。(4)并非来自不同电极的所有EEG都能显示大脑的动力学转变，不同电极的脑电图有不同的相空间，而采用不恰当的相空间参量进行重构可能会导致这些差异的产生。
2.2.3 癫痫发病过程中的C0复杂度变化 复杂度是一个比较广的概念，有各种不同定义的复杂度，从不同的角度来衡量信号的规则程度。描述系统复杂度的方法和指标有Lempel-Ziv复杂度、近似熵和C0复杂度等多种。由顾凡及、徐京华教授等人［19］提出的C0复杂度定义为非规则成分在原信号里占的比例，该复杂度的主要思想是把信号分解成规则成分和非规则成分两部分。C0复杂度对于许多同时具有强烈非线性和非平稳性的连续生物医学信号，可以得出比较鲁棒稳定性的估计值。
首先，我们进行了C0计算复杂度的数据量的选择，进而研究了过滤后EEG数据的C0复杂度变化。为了观察数据过滤对复杂度的影响，我们对电极Fp2过滤后的数据的复杂度动态变化曲线进行了计算，研究了有外界高频干扰下的复杂度变化，并采用调整后算法计算C0复杂度。研究发现：
(1)在癫痫发作过程中，总体上发作间期的C0复杂度较高，发作期的数值较小。发作前期，C0复杂度有逐步降低的趋势，即将发作前，多数电极EEG信号的C0复杂度都会有一个数值的增加，然后再下降；发作结束后，C0复杂度再次上升，并且甚至超过了原来发作间期的数值。
(2)过滤后的EEG信号复杂度的数值总体减小了，特别是发作间期的EEG信号的复杂度数值降低较明显，而发作期脑电数据的复杂度数值的减少较小。
(3)复杂度并不能用来判定混沌的存在，它的计算不需要通过重构相空间来进行，且分析时所需要的数据量少，对均匀变化的外界干扰其计算结果比较稳定，但突变性干扰对其计算结果影响较大。使用同样的数据（T3电极），虽然突变性干扰一样存在，但在重构相空间的基础上，我们可以计算出稳定的STLmax指数。
3 基于动力学特性的应用基础研究
基于癫痫发作过程中的EEG变化的动力学特性，在众多研究者工作的基础上，一些研究人员开始了癫痫临床的应用基础研究。
3.1 致痫灶的定位
癫痫的动力学特性及其变化的研究对致痫灶的定位、检测，以及癫痫发作的预测提供了可行的方法［20］。对于药物抗性癫痫，了解致痫灶与病理灶的关系，选择恰当的手术方式是取得良好效果的关键。Lehnertz等［21］利用有效关联维数这个反映信号复杂性变化的测度，来衡量发作前脑电信号复杂性的变化，结果发现致痫灶附近记录到的脑电信号复杂性在发作前几分钟就有明显降低，且复杂性降低程度大的区域与手术切除的区域基本吻合，该研究结果将有助于致痫区域的更精确定位。
3.2 癫痫发作的预测
目前利用非线性EEG分析来预测癫痫发作已经成为当前癫痫研究的一个热点［22］。从混沌理论的角度来看，大多数癫痫患者的EEG除了局部动力学吸引子的变化外，癫痫发作也体现了不同大脑区域耦合的改变［23］。在这里应该将这些研究中包含了不同类型患者抽样和不同的同步方法也考虑在内，因为这有可能影响结果。利用非线性动力学对癫痫发作进行预测始于近十年，法国研究小组在Nature Medicine报道了其预测研究结果［1］。近几年，国内一些学者［24-25］使用一些特定指标对人或大鼠癫痫发作的预测进行了研究。通过使用动力系统的特征指标，结合比较测试和统计等方式，建立分析模型。一些对癫痫发作预测的方法在未来的几年将会成为可能。
3.3 诊断、治疗及控制
临床使用EEG信号的癫痫样放电，可以对癫痫患者进行确诊，而利用癫痫患者EEG动力学特性的异同，可辅助临床对患者的癫痫类型进行诊断。由于癫痫发作前期动力学指标有着显著变化，但无癫痫临床发作的特点，因此可以通过设计穿戴或植入式装置来探测这一状态，了解病症发作的原因、时间和部位，并通过生理或病理干预，阻止病症的发作［26］。在发作前进行预测，可以提前对致痫灶进行脉冲式给药以控制癫痫发作。另外，将来可以研发可穿戴式的预警装置，并可利用混沌反控制原理增加电刺激，达到预警的同时，用高频电信号刺激中枢神经或外周神经，起到控制和治疗癫痫发作的作用。
4 问题与展望
尽管通过分析癫痫患者的EEG信号，非线性动力学理论在该领域的研究取得了不少的初步成果，但无论从理论上还是应用上来看，仍存在许多本质性问题。主要表现在：
(1)特征量的计算与分析结果关于发作前期到来的预报的可信度与重复率尚未达到理想的程度，这是因为癫痫患者之间的差异性与人的个体特征极强有关，且依赖于癫痫病的不同类型。再者是所涉及的特征量的充分程度及其算法完善性方面的问题。如已有的特征量在表征EEG信号的特征方面带有间接性，而直接表征不同电极的EEG信号间的关系，如信号的相位同步却未反映出来。
(2)癫痫患者与正常人在模型参数上的区别一无所知，模型的参数以及神经元的连结时反映出来的模型耦合参数随着癫痫患者处于不同状态的变化更是一无所知。
针对上述第一个问题，必需得到更充分的关于发作过程的特征量描述，使得能够建立一个综合的指标体系，而其中不同电极的EEG信号之间的相位同步的研究显得特别重要。对此，首先需解决两个时间序列的相位同步概念和合理描述，进而给出相关的判据，并进一步应用癫痫患者的实际数据，研究几个代表性的病例，找出规律性的东西，并验证判据的正确性，在此过程中需反复地修正，且要观察不同类型患者或不同患者对此判据中参数的影响。在建立综合指标体系时，除了要对各种特征量，包括相关维、STLmax、复杂度、及相同步用一种统一的度量并采用加权计算，同时也要注意不同类型患者对加权指数的影响。
针对第二个问题，需建立相关的模型，而首先是建立EEG信号本身的动态模型，识别该模型中的参数，揭示这些参数的变化与发作过程的关系。更长远则要建立EEG信号与脑神经元网络模型之间的关系，该问题的难度极大。至于EEG信号与脑神经内部的模型参数和动力性态的关系是更深层次的问题，除了需要更尖端的测试和实验设备之外，还需要理论与方法上的创新。
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