胃肠道间质瘤的诊疗与预后的研究现状

【摘要】 胃肠道间质瘤（GIST）是常见的消化道肿瘤，近十几年来对GIST的诊治及预后标志物的研究取得了较大的成果，但也存在GIST早期诊断率低，转移性GIST疗效欠佳和长期使用伊马替尼疗效减退等问题。为使临床上更好地认识GIST，本文就GIST诊断、治疗及预后的研究现状做一综述。

【关键词】 胃肠道间质瘤；诊断；治疗；预后

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道间叶源性肿瘤，起源于消化道肌层的神经节细胞，又叫做Cajal间质细胞，一般存在cKit基因和血小板源性生长因子基因突变，富于梭形、上皮形或多形性细胞。近来年关于GIST的研究，如超声内镜下诊断，腹腔镜、内镜手术微创治疗，药物靶向治疗和 GIST预后标志物的研究等方面取得了新进展，GIST的诊断率和疗效均得到明显提高。本文就目前关于GIST的诊断、治疗、预后作一综述。
　　
　　1 GIST的诊断
　　
　　GIST的检查方法较多，常用的有医学影像、内镜、病理活检和免疫组化技术等，现把各技术在GIST诊断中的应用情况分述如下：　　

　　　　　　　　　　
　　1.1 医学影像检查
　　
　　X线联合消化道造影诊断GIST已逐渐被CT取代。CT可以清楚显示肿瘤的大小及与周围组织的关系，尤其螺旋CT 灌注成像可以反映病灶内的血供情况和血流动力学变化，对于肿瘤的鉴别诊断和良、恶性的判断有重要意义。由于CT能评价GIST 病灶的解剖学范围，指导手术选定切除范围，故对手术治疗有较大价值。Ghanem 等［1］报道CT 的影像学图像随病灶大小而显示不同的特征，小的病灶多为圆形或类圆形，平扫或增强显示瘤体密度均匀；而较大的病灶多为不规则分叶状，中心可见小片或大片状低密度区，增强后呈不均匀强化。正电子发射断层扫描术(position emission tomography，PET)是近些年来的新技术。GIST肿瘤组织代谢活跃，可以迅速摄取18 氟脱氧葡萄糖，PET据此可以确定原发病灶及转移灶的位置，估计手术范围，甚至评价患者对药物的敏感性，但其价格太昂贵，目前难以推广应用。Stroobants等［2］报道PET图像的变化还可以反映患者治疗效果和症状改善的程度。
　　
　　1.2 超声内镜检查
　　
　　近年来超声内镜（EUS）技术在GIST的诊断中得到迅猛发展，是鉴别GIST与其他黏膜下肿瘤的主要手段。当内镜检查发现上消化道黏膜下隆起性病变时，由于体表B超受胃肠道内气体干扰而难以成像，而EUS能避免此干扰，可以鉴别病变部位是处于胃肠壁还是胃肠外；而且EUS还能清楚地分辨病变是囊性还是实性，以及根据声像特征判断病变的良、恶性。EUS根据肿瘤的大小、边界、深度和不均一性预测潜在的恶性GIST。Palazzo等［3］认为出现腔外边缘不规整、囊性间隙和恶性淋巴结中的任意2项时则可考虑恶性GIST或交界性GIST。EUS不但对诊断GIST有帮助，而且有助于选择治疗方法［4］。
　　
　　1.3 病理学检查和免疫组织化学技术
　　
　　在病理学检查中，GIST可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形和上皮样细胞混合型。瘤细胞排列结构多样，可呈束状交叉、漩涡状、器官样、栅样状及巢索状，间质内可出现黏液及玻璃样变性。组织学上GIST不同于平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和许旺细胞瘤，仅凭苏木精伊红染色有时很难把它们区分开，最后确诊绝大部分还得依赖于免疫组织化学技术。近些年来免疫组化技术的进步给GIST的确诊带来了极大的帮助，通过免疫组化方法检测CD117(酪氨酸受体激酶)蛋白而确诊GIST［5］。Lattarulo 等［6］利用免疫组化技术对7例GIST患者进行检查，结果证实其持续高表达CD117。
　　
　　1.4 GIST的联合诊断策略
　　
　　联合多种诊断方法、逐步诊断是目前主要的诊断策略。目前还没有哪种诊断方法能做到既价廉又方便且确诊率高，若要达到这一点，往往需要多种检查相互配合，逐步深入诊断。比如现在做内镜检查很方便且检查范围较广，但其对内镜下隆起性病变难以确诊，这时需进一步利用超声内镜联合细针穿刺术（EUSFNA）取病理活检并联合免疫组化技术进行检测。目前EUSFNA联合免疫组织化学技术确诊GIST是发展的趋势，其诊断效率高且创伤性小［7］。
　　
　　2 GIST的治疗
　　
　　2.1 手术治疗
　　
　　对未发生转移的局灶性GIST患者常规手术切除仍是目前的首选，但是否应该扩大切除范围还存在争议。Dematteo等［8］认为切除瘤体即可，扩大切除并无必要。但也有学者持反对意见，Chen等［9］认为如果条件允许，对高度恶性的GIST给予广泛性切除是必要的。在手术治疗中，肿瘤大小与预后关系的研究报道也不一致，Chen［9］分析手术切除后的复发组和未复发组之间的肿瘤大小没有显著差异。但也有报道称肿瘤大小是手术切除的重要预后因素，其与肿瘤复发患者的生存率呈负相关关系［10］。
　　
　　2.2 内镜治疗
　　
　　在内镜治疗中，腹腔镜手术是目前GIST治疗的趋势。GIST本身的生物学特性决定了腹腔镜手术的操作符合根治的要求。腹腔镜手术具有微创等优点，许多专家推荐尽可能用腹腔镜手术代替常规开腹手术治疗GIST，国外许多学者已经在这方面进行了尝试，Orsenigo等［11］用腹腔镜治疗十二指肠间质瘤1例，手术时间为200min，出血量＜5mL，术后3d患者出院且恢复平稳。经超声内镜检查对局限于黏膜下层而未突破固有肌层的GIST，可用消化内镜下套扎、内镜下黏膜切除（EMR）、内镜下黏膜剥离(ESD)治疗，消化内镜微创治疗并发症少、效果好。Saftoiu［12］对1例并发出血的GIST患者在超声内镜指导下行EMR，结果显示该方法安全、有效且创伤小。Lee等［13］使用IT刀对12例患者行ESD，9例肿瘤被ESD完全切除(成功率是75%)，经组织学确诊8例为胃肠道间质瘤，平均手术时间60.9min，平均出血量30mL，术后无并发症。
　　
　　2.3 靶向治疗
　　
　　长期以来转移性的GIST患者缺乏较好的治疗方法，特异性的酪氨酸激酶抑制剂（甲磺酸伊马替尼）的发明是GIST治疗中的突破性进展［14］，该药能够显著提高患者生存率，其有效率超过80%。用甲磺酸伊马替尼治疗有助于控制GIST的复发和转移，但是用该药治疗2a后，有一半以上的患者对该药产生抵抗。因此，研究人员又研发了sunitinib，sunitinib能够靶向作用于几种酪氨酸激酶受体，且已被证明能延长抗甲磺酸伊马替尼患者的生存时间。Hopkins 等［15］已开展2期和3期的临床试验，探讨sunitinib对抗伊马替尼的GIST患者的疗效，早期的研究结果显示它有助于延缓疾病的进展，因此该药已被允许在美国上市，最近在欧洲也被允许销售。sunitinib目前的疗效是令人鼓舞的，但sunitinib作为治疗抗伊马替尼的GIST患者的常规用药仍需要进一步的研究。
　　
　　2.4 联合治疗
　　
　　运用腹腔镜、消化内镜二者联合治疗（laparoscopic and endoscopic cooperative surgery ，LECS）是GIST治疗的另一趋势［16］。LECS选择手术切除的路线较多，手术不受肿瘤部位和大小限制，Hiki等［17］用LECS治疗7例GIST患者，手术时间较短［（169±17）min］，手术出血量较少［（7±2）mL］，术后患者恢复平稳。LECS较安全，但手术技术要求较高，医师必须熟练掌握该技术操作。目前对于转移性的GIST倾向于伊马替尼与外科手术联合治疗。伊马替尼被运用到 GIST的术前辅助治疗及术后预防性治疗。Hori等［18］报道手术前给予患者低剂量伊马替尼治疗后，原肿瘤缩小，达到了微创治疗的目的。Wu等［19］报道手术后服用伊马替尼能够提高患者术后的生存效果。对于某些肿块巨大难以切除或有转移不能手术的患者，经过伊马替尼治疗缩小肿瘤后，可以进行根治性切除。

　　3 GIST的预后
　　
　　GIST的预后因素较多，本文主要从GIST的预后标志物上来综述其新的研究进展。目前预测GIST 的生物学行为主要是基于大量的临床经验、病理学和形态学参数（如肿瘤大小、核分裂像数目），但这些方法仍不完美，准确预测GIST的生物学行为还十分困难。近年来有许多学者通过研究一些相关蛋白及分子标志物（主要有细胞增殖标志物Ki67、细胞调亡蛋白Bcl2和其他肿瘤相关蛋白P53）来预测GIST预后。
　　　　　　　　　　
　　3.1 细胞增殖标志物
　　
　　Ki67是一个大分子蛋白，细胞增殖必需有Ki67的参与，Ki67标记指数是目前研究最多的一个指标。Di Vizio 等［20］在一个组织微点阵(94例 GIST)用免疫组织化学技术分析的结果提示Ki67 过多表达是GIST患者总存活数减少的预测指标。Liang等［21］报道Ki67标记指数≥5%的肠间质瘤患者总的生存率显著低于Ki67 指数&<5%的患者(P=0.039)，他们认为Ki67指数是一个较好的预测低、中度危险的GIST复发或转移的补充指标。
　　
　　3.2 细胞调亡蛋白
　　
　　Bcl2是一个凋亡调控基因，通过广泛抑制各种刺激剂诱导细胞凋亡，延长细胞活力而发挥生物学作用。Sun 等［22］报道Bcl2强免疫染色是参与GIST预后的相关病学参数。Noguchi等［23］报道Bcl2可预测肿瘤的恶性行为，9例恶性GIST患者的Bcl2均过多表达。但Meara等［24］报道Bcl2对被细针抽吸诊断的GIST患者的预后无帮助，这一差异可能是研究时选取的特定患者造成的，也可能与研究方法有关。因此Bcl2与GIST患者预后是否相关还有待进一步研究。
　　
　　3.3 肿瘤相关蛋白
　　
　　P53是细胞生长周期中负调节因子，与细胞周期调控、修复、细胞分化、细胞凋亡等重要生物学功能有关。Meara等［24］报道在侵袭性和非侵袭性GIST患者之间的P 53染色结果有统计学差异，P53免疫染色可能有助于预测GIST患者的预后。Hata 等［25］报道3例GIST患者P53表达阳性，均死于GIST复发，提示GIST表达P53时复发风险高。但也有研究认为P53表达与GIST预后无关［26］。目前关于P53在GIST患者预后研究中的作用不如Ki67详细，研究纳入的病例数也较少，到底P53与GIST患者预后关系如何还需进一步研究。
　　
　　4 结语和展望
　　
　　GIST起病隐匿，早期诊断GIST较少，如何发明一种简便易行的早期诊断方法是目前诊断GIST研究中首要解决的问题。对于无转移的局灶性GIST治疗以手术切除为主，如何联合微创技术治疗是目前研究GIST治疗的方向。靶向治疗虽然在GIST治疗中取得了突破性进展，但目前还不能取代手术治疗，还存在抗药性等难题。寻找灵敏度和特异度都较高的分子标志物来预测肿瘤的侵袭行为也是目前GIST的研究热点之一。虽然近几十年GIST的诊断、治疗及预后均取得了较大的成果，但如何解决上述问题还需要广大科研工作者继续努力。

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