经导管肝动脉化学栓塞术联合无水乙醇注射治疗中晚期肝癌的临床观察

　　　　　　 作者：陈刚，朱西琪，李宏波，邱少敏

【摘要】 目的：比较经导管肝动脉化学栓塞术(TACE)联合经皮无水乙醇注射(PEI)治疗中晚期肝癌与单纯TACE治疗方法的疗效差异。方法：将60例肝癌患者随机分为两组，A组(31例)予经导管TACE联合PEI治疗，B组(29例)单用TACE治疗，每隔4周重复1次，3次为1个疗程，每次复查AFP、血常规、肝功能与CT，1个疗程后每6个月随访1次，共随访24个月，分析两组1个疗程后的治疗效果、术后不良反应与生存率的差异。结果：1个疗程后复查结果A组完全缓解（CR）1例、部分缓解（PR）8例、稳定（SD）8例、进展（PD）14例，B组CR 0例、PR 7例、SD 5例、PD 17例；至随访结束A组失访8例，B组失访5例，共失访13例；术后6、12、18、24个月生存率A组依次为80.09%、58.06%、32.25%、22.27%，B组则分别为78.87%、52.39%、44.65%、37.02%；两组术后不良反应无统计学差异。结论：TACE联合PEI治疗中晚期肝癌可提高疗效和晚期生存率。

【关键词】 经导管肝动脉化学栓塞术； 经皮无水乙醇注射； 肝细胞性肝癌

肝癌一旦确诊大多数属中晚期，已失去手术机会。对中晚期和不能手术治疗的原发性肝癌，采用经导管肝动脉化学栓塞术（TACE）已是目前公认的首选治疗措施［1］。自2002年以来，我院对TACE联合应用B超引导下肝内瘤体经皮无水乙醇注射（PEI）与单纯TACE治疗中晚期不能手术切除的原发性肝癌进行随机对照试验，结果报道如下。

1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2003年6月至2007年12月60例原发性肝癌住院患者，按以下标准纳入实验研究：（1）均经B超、CT、AFP或病理诊断为原发性肝癌；（2）肿瘤分级Ⅱ级、肝功能child B级及以上；（3）无门脉主干栓塞；（4）无肝外转移；（5）未曾进行手术或介入治疗。所有病人随机分为A组和B组，A组行TACE加PEI治疗，B组仅行TACE治疗。A组31例，男26例，女5例；年龄31～75岁，平均51岁；肝功能child A级20例，child B级11例；肝右叶单个肿瘤18例，肝左叶单个肿瘤4例，肝左、右叶交界处单个肿瘤4例，肝内多个肿瘤5例；肿瘤分期Ⅰ期18例，Ⅱ期13例；门静脉分支癌栓8例，肿瘤直径（6．1±1.4）cm。B组29例，男24例，女5例；年龄38～75岁，平均52岁;肝功能child A级19例，child B级10例；肝右叶单个肿瘤19例，肝左叶单个肿瘤3例，肝内多个肿瘤7例；肿瘤分期Ⅰ期17例，Ⅱ期12例；门静脉分支癌栓9例，肿瘤直径（6.0±1.5）cm。

　　1.2 治疗方法

　　两组均先行TACE治疗，以穿刺点为中心，采用Seldinger技术穿刺股动脉。穿刺成功后插入导丝及导管鞘，经股动脉插管到肝固有动脉，造影证实肝癌供血动脉后，再超选择插管至肝右或肝左动脉的肿瘤供血动脉内，每例使用碘化油10～20 ml与表阿霉素（EADM）60～80 mg、顺铂（CDDP）60～100 mg及5氟脲嘧啶（5Fu）750～1 000 mg，充分混匀成乳状液后缓慢推注行化疗栓塞，最后以碘化油、明胶海绵等行栓塞。所有患者行TACE治疗每次的间隔时间为4～6周。TACE后2～3周行PEI术，采用LOGIC9超声诊断仪，术前常规检测出、凝血时间，根据治疗肿块的具体部位选取仰卧位或左侧卧位，局部皮肤常规消毒、铺巾，作局部浸润麻醉，并嘱患者保持与定位时相同的呼吸相，在荧光屏监视下将穿刺针沿探头孔槽经皮肤刺入目标部位，荧光屏上可显示进针方向和针道针尖到达的部位。穿刺针到达预定的目标后，缓慢推注无水乙醇，然后将针尖退至肿块中心和浅表位置再推注无水乙醇。根据患者体质、病情及治疗后的反应情况每次根据肿瘤大小注入无水乙醇，量视肿瘤病灶大小而定，每周1～2次，1个疗程4～6次。对于直径较大的肿瘤采用多点、多方面注射；对于多发性肿瘤，每次注射时尽可能每个肿瘤都能注射到。A组平均每例接受TACE治疗2.1次，PEI 5.5次。B组平均每例接受TACE治疗2.3次。

　　1.3 疗效标准

　　肿瘤体积以CT最大截面上的面积与肿瘤扫描存在的层数之积为标准，CT扫描时碘化油完全沉积的区域视为肿瘤失活部分，不计算为肿瘤体积；平扫CT值≤10 HU同时强化扫描无CT值改变者为肿瘤坏死，坏死程度以CT最大截面上的坏死面积与坏死层数之积为测量标准；CT扫描时发现其他部位如肝脏内、肺或者纵隔内的新生肿瘤视为转移，已治疗区域的新生肿瘤视为复发。并根据治疗前后CT结果进行评价，疗效评定按WHO制定的实体瘤疗效评价标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。

　　1.4 随访

　　每隔4周重复1次，3次为1个疗程，每次复查AFP、血常规、肝功能与CT，1个疗程后每6个月复查1次，共随访24个月。

　　1.5 统计学处理

　　所有数据采用SPSS统计软件进行分析，行卡方检验，检验水准α=0.05。

2 结　　果

　　至随访结束A组失访8例，B组失访5例，共失访13例；术后6、12、18、24个月生存率A组依次为80.09%、58.06%、32.25%、22.27%，B组则分别为78.87%、52.39%、44.65%、37.02%；1个疗程后两组对照疗效观察A组CR 1例、PR 8例、SD 8例、PD 14例，总有效率为29.03%；B组CR 0例、PR 7例、SD 5例、PD 17例，总有效率为24.14%（P＜0.05）。两组AFP变化A组升高6例、降至正常9例、降低15例、无变化1例，B组AFP升高12例、降至正常6例、降低11例、无变化0例（P＜0.05）。术后反应观察A组肝功能好转15例、无变化10例、恶化6例、骨髓抑制7例、发热21例、恶心呕吐20例、腹泻3例，B组肝功能好转11例、无变化10例、恶化8例、骨髓抑制5例、发热23例、恶心呕吐26例、腹泻5例（P＞0.05）。两组术后不良反应无统计学差异（P&>0.05）。

3 讨　　论

　　目前临床上对于中晚期肝癌多采用TACE联合各种局部消融技术治疗［2］。肝癌的血供特点是TACE治疗的基础，原发或转移性肝癌的血供几乎全部(90％～95％)来自肝动脉，极少由门静脉供血，肝动脉栓塞后可以阻断或减少肿瘤的主要血供，使肿瘤发生坏死、缩小以至消失，而正常肝脏组织不会受到严重影响［3］。肿瘤坏死是TACE治疗肝癌的重要机理，TACE可引起肝癌凝固性坏死，其坏死率为81．4％，中度以上占31%～70％，完全坏死率占20．3％，而细胞凋亡是TACE治疗肝癌的另一重要机理［4］。同时还有化疗药物及栓塞剂的作用，局部动脉灌注能够显著提高化疗效果，碘化油主要滞留在肝血窦、肝组织间隙及25～250 μm的小动脉内，大剂量碘化油或超选择性加压灌注时，碘化油可充填肝血窦甚至门静脉分支，造成明显的栓塞作用，达到经动脉途径双重栓塞目的［5］。

　　TACE是目前对不能手术切除肝癌患者的首选治疗方法，但单纯应用TACE并不能治愈肝癌［6］。这是因为肝动脉被阻断后不久侧支循环即迅速建立，使肿瘤组织重新获得血供，肝癌细胞得以复活。另外，肝癌的门脉供血也是造成复发的主要原因。肝癌病人如单纯行肝动脉栓塞治疗还有其不足之处，一方面，肿瘤门静脉供血仍可导致肿瘤残留而复发；另一方面，沉积于肿瘤内的碘化油有可能随肝脏双重血供的血流而离散，影响疗效，且滞留瘤体内的碘化油可被瘤细胞代谢及完全清除；还有患者肝功能差，不能多次灌注。而PEI治疗肝癌能在超声引导下准确地将无水乙醇注入瘤体，瘤体药物浓度极高，致肿瘤细胞及其血管内皮细胞迅速脱水，蛋白凝固，癌细胞变性坏死，癌周血管完全闭塞，继而引起癌组织缺血坏死，纤维形成［7］。由于肿瘤包膜的限制，注入的无水乙醇主要在肿瘤内弥散分布，不易向正常组织扩散，故对正常肝组织影响较小。一般而言，PEI治疗主要适用于不能手术切除的小肝癌，而对于直径大于5 cm的肿瘤和多发性肿瘤，因难以对整个或所有肿瘤进行PEI，或因肿瘤内存在较多结缔纤维组织，阻碍乙醇在瘤内的均匀浸润，或因肿瘤体积大、血供丰富对无水乙醇的稀释，造成癌细胞残留而引起肿瘤复发和进展［8］。因此，TACE联合PEI使肿瘤组织凝固性坏死则有优势互补、提高疗效的作用。TACE对缺乏血供的病灶坏死并不充分，经过TACE治疗后肝动脉已有严重狭窄或闭塞，同时有侧支循环形成，化疗药物难以注入残留病灶，反而因药物较多地进入非癌肝组织导致肝功能进一步损害［9］。而此时癌灶实质性组织大多破坏，纤维间隔也被破坏，再进行PEI治疗有利于无水乙醇在肿瘤组织内弥散，充分发挥无水乙醇对肿瘤的破坏作用，选择性地使残留肿瘤坏死，增加了治疗力度，减少了复发机会，进一步提高了疗效。TACE栓塞了肿瘤的肝动脉血供后肿瘤部分坏死，但由于肿瘤周边有门静脉参与血供，而周边组织正是肿瘤生长活跃的部位，所以仅仅行TACE是不够的，而TACE后加用PEI则可弥补TACE对肿瘤组织不能完全破坏的缺点，杀死肿瘤内及浸润包膜和包膜外生长的癌细胞，PEI的应用促使肿瘤完全坏死，缩短了治疗的周期，从而最大限度地杀伤肿瘤细胞，减少了肝功能的损伤［10］。

参考文献

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