1例脂质沉积性肌病临床及病理分析

　　　　 作者：郭怡菁，卢万俊，刘韶华，张平，周红

【摘要】 脂质沉积性肌病（LSM）是一种脂肪酸代谢障碍导致的肌病，1972年Engel首次报道，国内对该病的报道较少。LSM十分少见，与重症肌无力、进行性肌营养不良、多发性肌炎等鉴别困难，临床上误诊率非常高。作者就1例确诊LSM患者，详细阐明了该病临床及病理特点，以提高对该病的认识。

【关键词】 脂质沉积性肌病； 线粒体肌病； 病例报告

1 病例介绍

　　患者，女，34岁，农民，因“四肢活动乏力5年”入院。患者于5年前无明显诱因逐渐出现四肢乏力，发病初期尚能自行活动，生活能自理，能蹲下和站立，偶有轻微触摸皮肤后出现全身肌肉刀割样疼痛，一般持续2～3 d自行缓解，没有活动等其他情况下诱发肌肉疼痛。在当地医院就诊，行肌电图检查提示：肌肉源性损害；生化检查结果提示AST、ALT升高（具体数值不详），行病毒8项检查提示未见异常，诊断为“多发性肌炎”。给予口服泼尼松治疗（初始剂量为50 mg·d-1，分次口服），患者四肢乏力症状有所改善，在当地医生指导下泼尼松逐渐减量至维持剂量20 mg·d-1至今。但是近1年来患者感觉四肢乏力加重，行走明显受限，长期卧床，生活不能自理，咳嗽、咀嚼、抬头无力。夜间偶有胸闷，呼吸困难，无明显饮水呛咳，无吞咽困难。自起病四肢乏力无晨轻暮重表现。病程中患者神志清楚，精神可。有四肢远端肢体发紫，体温降低，无疼痛，一般冬天发作次数多于夏天，保暖后缓解。无腹胀、腹痛、腹泻，无慢性咳嗽咳痰，食欲可，大小便正常，睡眠可，近来明显体重减轻。既往史：24岁分娩后4个月左右出现皮疹，经治疗（具体不详）1周后好转，皮疹消失。27～29岁间反复出现恶心呕吐，与进食无关，当时行胃镜检查提示反流性胃炎，给予抑酸、胃黏膜保护等相关治疗后好转。余无特殊。

　　1.1 查体

　　血压110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏70 次·min-1，体温36.4 ℃，呼吸18 次·min-1。发育正常，营养中等，神志清楚，精神稍萎靡，言语流利，视物清晰。两侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反应灵敏，双眼球向各方向活动自如，无眼球震颤，无复视。双侧额纹、眼裂、鼻唇沟及口角对称，双侧睁闭眼、蹙眉等动作完成尚可，双咀嚼肌肌力减弱。悬雍垂居中，两侧软腭上举对称，咽反射存在，伸舌居中，无舌肌萎缩、肌束颤动。双侧转头耸肩无力。双手鱼际肌扁平，骨间肌未见明显萎缩，双下肢肌肉松弛，双上肢近端肌力Ⅲ+级，远端Ⅳ+级，双下肢近端肌力Ⅲ级，远端Ⅳ+级，四肢肌张力减低，无肌束颤动，无肌肉握痛及假性肥大。双侧肱二头肌腱反射（－），双侧肱三头肌腱反射（－），双侧膝腱反射（－），双侧踝反射（－），病理反射未引出。颈软无抵抗，Brudzinski征（－），Kering征（－）。共济运动不能完成，全身深、浅感觉未见异常，心、肺、腹部查体无明显异常。

　　1.2 辅助检查

　　（1）全套风湿免疫试验均为（－）。（2）血沉 15 mm·h-1（0～20 mm·h-1）。（3）血常规正常；尿常规：尿酮体（++），其余均正常；粪常规正常。（4）生化检查：AST 80 IU·L-1 (5～40 IU·L-1)、ALT 47 IU·L-1 (5～44 IU·L-1)、LDH 418 IU·L-1 (120～220 IU·L-1)、尿酸504 μmol·L-1（178～416 μmol·L-1）。（5）肌酶：肌酸磷酸激酶（CK）284 IU·L-1（40～310 IU·L-1）、CKMB 15.5 IU·L-1(2.0～14.0 IU·L-1)。（6）X线胸片未见明显异常。（7）心电图示窦性心动过速。（8）头颅MRI未见明显异常。（9）肌电图检查示肌源性、神经源性混合性损害，重复频率刺激无明显递增或递减。（10）肌肉活检：左肱二头肌活检，肌肉组织色泽正常，使用液氮气冷冻，恒冷箱切片，经ATPase、HADN、改良Gemori三色、油红O、PAS染色后镜下观察，示肌肉组织结构正常，无肌内膜、肌束膜及脂肪结缔组织增生，肌束内肌纤维见部分为空泡状（图1），ATPase染色Ⅰ、Ⅱ型肌纤维分型良好，空泡主要位于Ⅰ型肌纤维内，HADN染色Ⅰ型纤维内见空泡，改良Gemori三色未见明显异常，PAS阴性，油红O染色阳性（图2），为肌源性损害，符合脂质沉积性肌病（lipid storage myopathy， LSM）。线粒体SDH/CCO染色阴性（图3）。

2 讨　　论

　　LSM是肌肉中长链脂肪酸代谢障碍引起脂质在肌纤维内沉积的一组肌病，该病自1972年由Engel等详细报道后，才被人们真正认识［12］。LSM与常染色体隐性遗传有关，被认为是基因SLC22A5（5q31.1）的突变所致［3］。肌肉活动的能量主要由K链脂肪酸在线粒体内氧化供给，但脂肪酸不能直接通过线粒体膜进入线粒体内，肉毒碱脂酰转移酶（CPT）在该脂肪酸进入线粒体过程中起着重要作用，当肉毒碱或CPT缺乏时，肌细胞中的脂肪酸就不能进入线粒体进行氧化供能，从而积聚于肌细胞中引起LSM［4］。从广义上来说，LSM被认为属于线粒体肌病的类型之一。因为其他线粒体相关代谢酶如乙酰辅酶A脱氢酶、细胞色素C氧化酶（COX）、肌腺苷脱氨酶（MADA）缺乏症等都可以引起继发性肉毒碱或CPT缺乏或脂肪氧化障碍，导致脂肪在肌细胞沉积［5］。线粒体酶缺陷引起的LSM常与遗传缺陷有关，通常幼年时期发病，除累及肌肉外，还可累及肝、肾、心等脏器［6］。

　　LSM常发生于青少年，表现为四肢近端进行性肌无力，劳累后加重，休息后可稍微缓解，可伴有肌肉萎缩，抬头、咀嚼、咳嗽无力，胸闷、呼吸困难，病程可呈波动性。肌电图多显示为肌源性损害。生化检查提示CK和LDH升高。但是该病在临床上有很大的异质性，因此通过临床表现很难得到明确诊断。严莉等［2］对30例确诊的LSM患者进行回顾性分析显示，90.0%以上LSM患者有发作性近端肌无力，不耐受疲劳；73.3%有眼肌、颈肌受累；46.7%有消化道症状。60.0%～86.7%的患者肌酶升高；83.3%有肌电图异常，其中77.0%为肌源性损害；93.1%有脂质沉积；可有血浆肉毒碱降低。因此该病在临床上误诊率非常高，与重症肌无力、进行性肌营养不良、多发性肌炎等鉴别困难［7］。感染、分娩以及某些药物可以诱发此病。本例患者发病年龄在29岁左右，之前曾有胃肠道症状多年，后出现进行性肌无力，以近端肌肉明显，有肌肉发作性疼痛。发病初期肌电图提示肌源性损害，后复查提示混合性损害。AST、ALT轻度升高，LDH升高明显。5年来一直认为是“多发性肌炎”，给予单纯激素治疗，初期效果尚可，但是在减量过程中患者病情加重。从该患者病初的检查结果来看，与多发性肌炎非常相似。部分患者多发性肌炎同时会有皮疹、胃肠道症状和雷诺现象，此类症状在该患者都不同程度伴有。而且对于多发性肌炎治疗主要是激素，效果较好，该患者在治疗初期效果确实很好，因此被误诊为多发性肌炎。对于初期治疗效果可，在减量过程中患者病情出现加重，应首先考虑诊断是否完全正确，其次患者激素减量是否正确。根据病史、体征及既往相关检查，患者入我院后首先定位在肌肉本身疾病，病理学检查是诊断该病的主要方法，因此我们尽早安排肌肉活检，该患者病理结果与文献报道［89］基本吻合，从而得以迅速确诊。该病例给予我们的启示是对于肌肉病变，多数肌病临床表现可以相仿，但是疾病性质可能完全不一样，而治疗策略可能有不同，治疗效果及预后可能也大不一样，因此我们认为定位于肌肉的病变，最好能早期完善病理组织学检查，这样对于一些肌病可明确诊断，早期治疗，缓解病情。

　　Engel等于1972年首先对该病进行了详细的描述，并先后确定了肌肉组织中肉碱（Camitine）缺乏症、CPT缺乏症、乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症以及MADA、COX等其他线粒体酶缺陷对脂肪代谢的影响［1］。因此LSM可分为：(1)肉毒碱缺陷病，它有两种亚类，一是局限于肌肉的肉毒碱缺陷，肌肉中肉毒碱浓度降低或缺陷，而血浆或其它器官中正常；二是全身型肉毒碱缺陷，肌肉、血浆、肝及其他器官肉毒碱浓度均降低或缺陷，并伴有全身症状。（2）CPT缺陷病，本病CPTⅠ、Ⅱ两种酶都可缺陷。（3）其他类型的脂质贮积病，这类肌病不伴有肉毒碱代谢异常。该患者虽未检测肉毒碱浓度，但有肝细胞损害，转氨酶不明原因持续增高，有长期与进食无关的恶心、呕吐胃肠道症状，后加用左旋肉毒碱治疗效果较好，故我们考虑该患者属于肉毒碱缺陷病全身型可能性较大。

　　LSM患者应给予低脂肪和高碳水化合物饮食，避免持久剧烈运动、饥饿和寒冷。结合激素和（或）能量支持治疗有效率为95.2%。对于肉毒碱缺陷病患者加用左旋肉毒碱治疗效果更佳，如为乙酰辅酶A脱氢酶缺乏患者加用VitB2（核黄素）治疗，CTP缺乏所致LSM尚无特殊疗法。本文中患者在单纯激素治疗减量过程中病情加重，这可能与该病本身即有一定的波动性有关，同时也有可能与未给予改善能量代谢的有效支持治疗有关。但是多数LSM患者经过积极合适的治疗预后较好。本文中患者确诊后给予泼尼松60 mg·d-1，Vit B1、Vit B2、Vit B6、辅酶Q10口服，ATP及肉毒碱静脉点滴治疗，同时针对激素的副作用给予保护胃黏膜、补钾、补钙，定期检测血糖、血压等诊疗措施，目前患者正在恢复中，生活已能自理，我们将继续随访。

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